Radomisierte Phase-II-Studie mit MTL-CEBPA plus Sorafenib oder Sorafenib allein (OUTREACH2)

1. Schriftliche Einverständniserklärung, die vor einem bestimmten studienbezogenen Verfahren eingeholt wurde.

2. Männlich oder weiblich 18 Jahre oder älter. 3.Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes HCC mit Zirrhose bei einem Teilnehmer mit Hepatitis B und/oder C in der Vorgeschichte. Teilnehmer mit einer vergangenen oder laufenden HCV-Infektion sind für die Studie geeignet. Die Teilnehmer müssen ihre Behandlung mindestens 1 Monat vor Beginn der Studienintervention abgeschlossen haben und ihre HCV-Viruslast muss unter der Bestimmungsgrenze liegen. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die HCV-Ab-positiv, aber HCV-RNA-negativ sind, aufgrund einer vorherigen Behandlung oder einer natürlichen Auflösung. Teilnehmer mit früherer oder kontrollierter Hepatitis B sind zugelassen, solange ihre HBV-Viruslast vor der ersten Dosis des Studienmedikaments weniger als 500 IE/ml beträgt. Teilnehmer unter aktiver HBV-Therapie mit Viruslasten unter 100 IE/ml sollten während der gesamten Studienintervention dieselbe Therapie beibehalten.

4.Child-Pugh-Klassifikation A. 5.Ungeeignet für die Resektion von Lebertumoren und/oder refraktär gegenüber lokaler lokaler Therapie.

6. Nicht für eine Lebertransplantation geeignet. 7. Progression oder Rezidiv eines HCC nach vorheriger Behandlung mit Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab. Teilnehmer mit Progression oder Rezidiv eines HCC unter Nicht-Atezolizumab-Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitoren und Nicht-Bevacizumab-Anti-VEGF-Wirkstoffen in Kombination oder als Einzelwirkstoffe und ohne vorherige Behandlung mit Atezolizumab und Bevacizumab sind teilnahmeberechtigt.

8. Naiv gegenüber Tyrosinkinase-Inhibitoren, einschließlich Sorafenib, Regorafenib, Cabozantinib und Lenvatinib.

9.Teilnehmer mit BCLC-Erkrankung im Stadium C. BCLC-Stadium B wird zugelassen, wenn es für eine lokoregionäre Therapie nicht zugänglich oder refraktär gegenüber einer lokoregionären Therapie ist und einem kurativen Behandlungsansatz nicht zugänglich ist (Anhang B).

10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1. 11. Hat die Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten. 12.Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten zum Zeitpunkt der Einstellung. 13.Mindestens eine messbare Leberläsion (RECIST v1.1), die vom Prüfarzt beurteilt wurde.

14. Thrombozytenzahl >70 x 109/l. 15.Serumalbumin ≥28g/L. 16. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN).

17. Bilirubin ≤50 μmol/l. 18. Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2,0 x 109/L. 19. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l. 20. Hämoglobin ≥9,0 g/dl. 21. Internationales normalisiertes Verhältnis (INR)

24.Negativer Blutschwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter (innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Arzneimittelverabreichung). Hinweis: Eine Frau gilt nach der Menarche und bis zur Postmenopause als gebärfähig, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache zusätzliche Informationen / Anforderungen in Abschnitt 5.1.) 25. Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studienbehandlung mit MTL-CEBPA und Sorafenib und zusätzlich für mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis von MTL- CEBPA und sechs Monate nach der letzten Sorafenib-Dosis, wie in der US-Packungsbeilage (USPI) von Sorafenib empfohlen. Bei gebärfähigen Frauen, die eine hormonelle Verhütungsmethode anwenden, wird die gleichzeitige Anwendung einer zweiten (Barriere-)Methode empfohlen. * Hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung sind definiert als solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung (z. B. Implantate, Injektionen, orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessaren, beidseitiger Eileiterverschluss, echte sexuelle Abstinenz im Einklang mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Teilnehmerin oder des vasektomierten Partners). (Siehe zusätzliche Informationen / Anforderungen https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_ HMA_CTFG_Contraception.pdf) 26. Männliche Teilnehmer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden und sind verpflichtet, eine Barriere-Empfängnisverhütung plus eine zusätzliche Verhütungsmethode anzuwenden, was zusammen zu einer Misserfolgsrate von führt

27. Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, Postovulationsmethoden), Abstinenzerklärung für die Dauer der IMP-Exposition und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

28. Kann alle Anforderungen des Protokolls erfüllen. Ausschlusskriterien Teilnehmer sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist.

1. Child-Pugh-Klassifizierung B und C.
2. Teilnehmer ohne Vorgeschichte von Hepatitis B und/oder Hepatitis C.
3. Teilnehmer mit fibrolamellärem und gemischtem hepatozellulärem/Cholangiokarzinom-Subtyp HCC.
4. Teilnehmer ohne vorherige Therapie, die für eine Erstlinienbehandlung mit Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab in Frage kommen.
5. Teilnehmer, die Prüfpräparate innerhalb der letzten 30 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erhalten haben.
6. Teilnehmer mit klinisch signifikantem Aszites.
7. Jede Blutung aus Ösophagusvarizen oder andere unkontrollierte Blutungen, einschließlich klinisch bedeutsamer Epistaxis, innerhalb der letzten 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
8. Klinisch diagnostizierte hepatische Enzephalopathie, die in den letzten 6 Monaten nicht auf eine Therapie ansprach.
9. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen oder Perforationen.
10. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten solchen Metastasen können teilnehmen, sofern sie für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings radiologisch stabil, klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention sind. Ein MRT-Gehirnscan ist für alle Teilnehmer mit stabilen Hirnmetastasen beim Screening erforderlich (CT-Scan ist zulässig, wenn MRT kontraindiziert ist).
11. Teilnehmer, denen innerhalb der letzten 7 Tage vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung Serumalbumin verabreicht wurde.
12. Bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) mit CD4+ T-Zellzahlen
13. Erhalten eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Lebendimpfstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, BCG und Typhusimpfstoff . Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
14. Bekannte andere Malignome, die fortschreiten oder in den letzten 5 Jahren vor dem Screening eine aktive Behandlung erforderten, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, wie Krebs im Frühstadium, der mit kurativer Absicht behandelt wird, Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Zervixkarzinom oder In-situ-Brustkrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde.
15. Teilnehmer mit einer Baseline-Verlängerung des QT/QTc-Intervalls, definiert als wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls ≥450 ms (Männer) und ≥460 ms (Frauen) unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel.
16. Teilnehmer mit einem diastolischen Screening-Blutdruck > 90 mm Hg.
17. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis der Studienintervention, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebraler Gefäßinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen in Verbindung mit hämodynamischer Instabilität. Hinweis: Medizinisch kontrollierte Arrhythmie wäre zulässig.
18. Größere Operation innerhalb der letzten 30 Tage vor Beginn der Studienbehandlung. Wenn der Teilnehmer eine größere Operation hatte, muss sich der Teilnehmer vor Beginn der Studienintervention angemessen von dem Eingriff und/oder etwaigen Komplikationen durch die Operation erholt haben.
19. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Organtransplantationen.
20. Diagnose einer Immunschwäche oder chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie.
21. Teilnehmer mit Sepsis, ineffektiver Gallendrainage mit oder ohne Cholangitis, obstruktiver Gelbsucht oder Enzephalopathie beim Screening-Besuch oder innerhalb der letzten 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
22. Nachweis einer spontanen bakteriellen Peritonitis oder Nierenversagen oder einer allergischen Reaktion beim Screening-Besuch oder innerhalb der letzten zwei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, je nachdem, was früher eintritt.
23. Schwangere oder stillende Frauen.
24. Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von MTL-CEBPA und Sorafenib.
25. Die Anamnese oder Hinweise auf andere Erkrankungen oder Therapien, einschließlich einer bekannten psychiatrischen oder Substanzmissbrauchsstörung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Studiendurchführung beeinträchtigen oder die Ergebnisse verfälschen können, ein Risiko für den Teilnehmer darstellen, sind nicht in bester Verfassung Interesse an einer Teilnahme haben oder ihre Fähigkeit beeinträchtigen können, die protokollspezifischen Verfahren für die Dauer der Studie zu befolgen.