Badanie fazy II z radomizacją MTL-CEBPA plus sorafenib lub sam sorafenib (OUTREACH2)

1. Pisemna świadoma zgoda uzyskana przed jakąkolwiek określoną procedurą związaną z badaniem.

2.Mężczyzna lub kobieta w wieku co najmniej 18 lat. 3. Potwierdzony histologicznie zaawansowany HCC z marskością wątroby u uczestnika z zapaleniem wątroby typu B i/lub C w wywiadzie. Do badania kwalifikują się uczestnicy z przebytym lub trwającym zakażeniem HCV. Uczestnicy muszą zakończyć leczenie co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem interwencji badawczej, a miano wirusa HCV poniżej granicy oznaczalności. Kwalifikują się uczestnicy, którzy są HCV Ab dodatni, ale HCV RNA ujemny z powodu wcześniejszego leczenia lub naturalnego ustąpienia choroby. Uczestnicy z przebytym lub kontrolowanym trwającym wirusowym zapaleniem wątroby typu B będą kwalifikować się, o ile ich miano wirusa HBV będzie mniejsze niż 500 IU/ml przed pierwszą dawką badanego leku. Uczestnicy aktywnej terapii HBV z mianem wirusa poniżej 100 IU/ml powinni pozostać na tej samej terapii przez cały okres badania.

4. Klasyfikacja Child-Pugh A. 5. Nienadający się do resekcji guza wątroby i/lub oporny na miejscową terapię miejscową.

6. Nie kwalifikuje się do przeszczepu wątroby. 7. Miał progresję lub nawrót HCC po uprzednim leczeniu atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem. Kwalifikują się uczestnicy z progresją lub nawrotem HCC po zastosowaniu inhibitorów PD-1/PD-L1 niebędących atezolizumabem i środka anty-VEGF niebędącego bewacyzumabem w skojarzeniu lub jako dowolny pojedynczy środek, którzy nie byli wcześniej leczeni atezolizumabem ani bewacyzumabem.

8. Wcześniej nie stosowano inhibitorów kinazy tyrozynowej, w tym sorafenibu, regorafenibu, kabozantynibu i lenwatynibu.

9. Uczestnicy z chorobą BCLC w stadium C. Etap B BCLC będzie dozwolony, jeśli nie kwalifikuje się do terapii lokoregionalnej lub jest oporny na terapię lokoregionalną i nie nadaje się do leczenia leczniczego (Załącznik B).

10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1. 11. Ma zdolność połykania i zatrzymywania leków doustnych. 12. Oczekiwana długość życia większa niż 3 miesiące w momencie rekrutacji. 13. Co najmniej jedna mierzalna zmiana w wątrobie (RECIST v1.1) oceniona przez badacza.

14. Liczba płytek krwi >70 x 109/l. 15.Albumina surowicy ≥28g/l. 16. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤5 x górna granica normy (GGN).

17.Bilirubina ≤50 μmol/l. 18. Białe krwinki (WBC) ≥2,0 x 109/L. 19. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 x 109/l. 20.Hemoglobina ≥9,0 g/dl. 21. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)

24. Ujemny wynik testu ciążowego z krwi u kobiet w wieku rozrodczym (w ciągu 10 dni przed pierwszym podaniem leku). Uwaga: uważa się, że kobieta może zajść w ciążę po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Stałe metody sterylizacji obejmują histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu i obustronne wycięcie jajników. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. dodatkowe informacje / wymagania w sekcji 5.1.) 25. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną* metodę antykoncepcji, odpowiednią do zapobiegania nowej ciąży przez cały czas trwania badanego leczenia MTL-CEBPA i sorafenibem oraz dodatkowo przez co najmniej sześć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki MTL- CEBPA i sześć miesięcy po ostatniej dawce sorafenibu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce dołączonej do opakowania sorafenibu w USA (USPI). W przypadku kobiet w wieku rozrodczym stosujących hormonalną metodę antykoncepcji zaleca się jednoczesne stosowanie drugiej metody (barierowej). * Wysoce skuteczne metody kontroli urodzeń definiuje się jako te, które powodują niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), gdy są stosowane konsekwentnie i prawidłowo (np. implanty, zastrzyki, doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne, obustronna niedrożność jajowodów, prawdziwa abstynencja seksualna zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika lub partnera po wazektomii). (Patrz dodatkowe informacje / wymagania https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_ HMA_CTFG_Contraception.pdf) 26. Uczestnicy płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję i są zobowiązani do stosowania mechanicznej metody antykoncepcji oraz dodatkowej metody antykoncepcji, co razem daje wskaźnik niepowodzeń wynoszący

27. Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym trybem życia uczestnika. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna), deklaracja abstynencji na czas ekspozycji na IMP oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

28. Potrafi spełnić wszystkie wymagania protokołu. Kryteria wykluczenia Uczestnicy nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia jest spełnione.

1. Klasyfikacja Child-Pugh B i C.
2. Uczestnicy bez historii wirusowego zapalenia wątroby typu B i/lub wirusowego zapalenia wątroby typu C.
3. Uczestnicy z włóknisto-płytkowym i mieszanym podtypem raka wątrobowokomórkowego/cholangiocarcinoma HCC.
4. Uczestnicy bez wcześniejszej terapii, którzy kwalifikują się do leczenia pierwszego rzutu atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem.
5. Uczestnicy, którzy otrzymywali badane leki w ciągu ostatnich 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
6. Uczestnicy z klinicznie istotnym wodobrzuszem.
7. Każdy epizod krwawienia z żylaków przełyku lub innego niekontrolowanego krwawienia, w tym klinicznie znaczące krwawienie z nosa w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
8. Klinicznie rozpoznana encefalopatia wątrobowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy nieodpowiadająca na leczenie.
9. Uczestnicy z historią krwawienia z przewodu pokarmowego lub perforacji.
10. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi takimi przerzutami mogą brać udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie przez co najmniej 4 tygodnie na podstawie powtórnego obrazowania przeprowadzonego podczas badania przesiewowego, stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki interwencji w ramach badania. MRI mózgu jest wymagane dla wszystkich uczestników ze stabilnymi przerzutami do mózgu podczas badania przesiewowego (tomografia komputerowa będzie dozwolona, ​​jeśli MRI jest przeciwwskazane).
11. Uczestnikom, którym podawano albuminę surowicy w ciągu ostatnich 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
12. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) z liczbą limfocytów T CD4+
13. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Żywe szczepionki obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpaśca, żółtą febrę, wściekliznę, BCG i dur brzuszny . Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
14. Znany inny nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu, takich jak nowotwory we wczesnym stadium leczone z zamiarem wyleczenia, rak podstawnokomórkowy skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub raka piersi in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii.
15. Uczestnicy zgłaszali się z wyjściowym wydłużeniem odstępu QT/QTc zdefiniowanym jako wielokrotne wykazanie odstępu QTc ≥450 ms (mężczyźni) i ≥460 ms (kobiety) przy użyciu wzoru korekcyjnego Fridericia.
16. Uczestnicy z przesiewowym rozkurczowym ciśnieniem krwi > 90 mm Hg.
17. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki badanej interwencji, w tym zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy lub zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną. Uwaga: medycznie kontrolowana arytmia byłaby dozwolona.
18. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania uczestnik musiał odpowiednio wyzdrowieć po zabiegu i/lub wszelkich komplikacjach związanych z zabiegiem.
19. Uczestnicy z historią przeszczepu narządów.
20. Rozpoznanie niedoboru odporności lub przewlekła steroidoterapia ogólnoustrojowa (w dawkach przekraczających 10 mg na dobę ekwiwalentu prednizonu) lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego.
21. Uczestnicy z posocznicą, nieskutecznym drenażem dróg żółciowych z zapaleniem dróg żółciowych lub bez, żółtaczką obturacyjną lub encefalopatią podczas wizyty przesiewowej lub w ciągu ostatnich 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
22. Dowody na spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej lub niewydolność nerek lub reakcję alergiczną podczas wizyty przesiewowej lub w ciągu ostatnich dwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
23. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
24. Znana nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą zarówno MTL-CEBPA, jak i sorafenibu.
25. Historia lub dowód jakiegokolwiek innego stanu lub terapii, w tym znanego zaburzenia psychicznego lub nadużywania substancji, które w ocenie badacza mogą zakłócać przebieg badania lub zafałszować wyniki, stwarzać ryzyko dla uczestnika, nie jest w najlepszym stanie zainteresowane udziałem lub mogą wpływać na ich zdolność do przestrzegania procedur określonych w protokole podczas trwania badania.