Geradomiseerde fase II-studie van MTL-CEBPA plus sorafenib of sorafenib alleen (OUTREACH2)

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan een specifieke proefgerelateerde procedure.

2.Man of vrouw 18 jaar of ouder. 3.Histologisch bevestigd vergevorderd HCC met cirrose bij een deelnemer met een voorgeschiedenis van hepatitis B en/of C. Deelnemers met een doorgemaakte of aanhoudende HCV-infectie komen in aanmerking voor het onderzoek. Deelnemers moeten hun behandeling ten minste 1 maand voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie hebben voltooid en hun HCV-virale belasting onder de kwantificeringsgrens. Deelnemers die HCV Ab-positief zijn maar HCV RNA-negatief vanwege eerdere behandeling of natuurlijke resolutie komen in aanmerking. Deelnemers met hepatitis B in het verleden of onder controle gebrachte hepatitis B komen in aanmerking zolang hun HBV-virale lading lager is dan 500 IE/ml voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Deelnemers aan actieve HBV-therapie met een virale last van minder dan 100 IE/ml moeten tijdens de studieinterventie dezelfde therapie blijven gebruiken.

4.Child-Pugh-classificatie A. 5.Ongeschikt voor levertumorresectie en/of ongevoelig voor locoregionale therapie.

6. Komt niet in aanmerking voor levertransplantatie. 7. Had progressie of recidief van HCC na eerdere behandeling met atezolizumab in combinatie met bevacizumab. Deelnemers met progressie of recidief van HCC op niet-atezolizumab anti-PD-1/PD-L1-remmers en niet-bevacizumab anti-VEGF-middel in combinatie of als afzonderlijke middelen, en geen eerdere behandeling met atezolizumab en bevacizumab, komen in aanmerking.

8.Naïef voor tyrosinekinaseremmers, waaronder sorafenib, regorafenib, cabozantinib en lenvatinib.

9.Deelnemers met BCLC stadium C-ziekte. BCLC-stadium B is toegestaan ​​als het niet vatbaar is voor locoregionale therapie of refractair is voor locoregionale therapie, en niet vatbaar is voor een curatieve behandelmethode (bijlage B).

10. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 0 of 1. 11. Heeft het vermogen om orale medicatie door te slikken en vast te houden. 12. Levensverwachting van meer dan 3 maanden op het moment van aanwerving. 13.Ten minste één meetbare leverlaesie (RECIST v1.1) beoordeeld door de onderzoeker.

14. Aantal bloedplaatjes >70 x109/L. 15.Serumalbumine ≥28g/L. 16.Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤5 x de bovengrens van normaal (ULN).

17.Bilirubine ≤50 μmol /L. 18. Witte bloedcellen (WBC) ≥2,0 x 109/L. 19. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 x 109/L. 20. Hemoglobine ≥9,0 g/dl. 21.Internationale genormaliseerde ratio (INR)

24. Negatieve bloedzwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden (binnen 10 dagen vóór de eerste toediening van het geneesmiddel). Opmerking: een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. aanvullende informatie / vereisten in paragraaf 5.1.) 25. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten zeer effectieve* anticonceptiemaatregelen gebruiken die geschikt zijn om een ​​nieuwe zwangerschap te voorkomen voor de duur van de studiebehandeling met MTL-CEBPA en sorafenib en bovendien gedurende ten minste zes maanden na de laatste dosis MTL- CEBPA en zes maanden na de laatste dosis sorafenib, zoals aanbevolen in de Amerikaanse bijsluiter (USPI) van sorafenib. Voor vruchtbare vrouwen die een hormonale anticonceptiemethode gebruiken, wordt gelijktijdig gebruik van een tweede (barrière)methode aanbevolen. * Zeer effectieve anticonceptiemethoden worden gedefinieerd als methoden die resulteren in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) wanneer ze consistent en correct worden gebruikt (bijv. implantaten, injectables, orale anticonceptiva, sommige spiraaltjes, bilaterale occlusie van de eileiders, echte seksuele onthouding in overeenstemming met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer, of gesteriliseerde partner). (Zie aanvullende informatie/vereisten https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_ HMA_CTFG_Contraception.pdf) 26. Mannelijke deelnemers met partners in de vruchtbare leeftijd moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken en zijn verplicht om barrière-anticonceptie te gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van

27.Onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden), verklaring van onthouding voor de duur van blootstelling aan IMP en ontwenning zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

28. In staat om te voldoen aan alle vereisten van het protocol. Uitsluitingscriteria Deelnemers mogen niet deelnemen aan het onderzoek als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan.

1. Child-Pugh classificatie B en C.
2. Deelnemers zonder voorgeschiedenis van hepatitis B en/of hepatitis C.
3. Deelnemers met fibrolamellair en gemengd hepatocellulair/cholangiocarcinoom subtype HCC.
4. Deelnemers zonder eerdere therapie die in aanmerking komen voor eerstelijnsbehandeling met atezolizumab in combinatie met bevacizumab.
5. Deelnemers die in de laatste 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling onderzoeksgeneesmiddelen hebben gekregen.
6. Deelnemers met klinisch significante ascites.
7. Elke episode van bloeding uit slokdarmvarices of andere ongecontroleerde bloeding inclusief klinisch relevante epistaxis binnen de laatste 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
8. Klinisch gediagnosticeerde hepatische encefalopathie in de afgelopen 6 maanden die niet op therapie reageerde.
9. Deelnemers met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloeding of perforatie.
10. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde dergelijke metastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming uitgevoerd tijdens onderzoeksscreening, klinisch stabiel zijn en geen behandeling met steroïden vereisen gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie. MRI-hersenscan is vereist voor alle deelnemers met stabiele hersenmetastasen bij screening (CT-scan is toegestaan ​​als MRI gecontra-indiceerd is).
11. Deelnemers toegediend met serumalbumine binnen de laatste 7 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste studiebehandeling.
12. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met CD4+ T-celtellingen
13. Kreeg een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling. Levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfusvaccin . Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
14. Bekende andere maligniteiten die voortschrijden of waarvoor actieve behandeling nodig was in de laatste 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden, zoals kanker in een vroeg stadium die curatief wordt behandeld, basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ baarmoederhalskanker of in situ borstkanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
15. Deelnemers met een uitgangsverlenging van het QT/QTc-interval gedefinieerd als herhaalde demonstratie van een QTc-interval ≥ 450 ms (mannen) en ≥ 460 ms (vrouwen) met behulp van de correctieformule van Fridericia.
16. Deelnemers met een screening diastolische bloeddruk >90 mm Hg.
17. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen binnen 12 maanden na de eerste dosis studie-interventie, waaronder New York Heart Association klasse III of IV congestief hartfalen, onstabiele angina, myocardinfarct, cerebraal vasculair accident of hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit. Opmerking: Medisch gecontroleerde aritmie is toegestaan.
18. Grote operatie binnen de laatste 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Als de deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet de deelnemer voldoende hersteld zijn van de procedure en/of eventuele complicaties van de operatie voorafgaand aan de start van de studie-interventie.
19. Deelnemers met een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie.
20. Diagnose van immunodeficiëntie of chronische systemische therapie met steroïden (bij een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie.
21. Deelnemers met sepsis, ineffectieve galdrainage met of zonder cholangitis, obstructieve geelzucht of encefalopathie tijdens het screeningsbezoek of binnen de laatste 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
22. Bewijs van spontane bacteriële peritonitis of nierfalen, of allergische reactie bij screeningbezoek of binnen de laatste twee weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
23. Zwangere of zogende vrouwen.
24. Bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen van zowel MTL-CEBPA als sorafenib.
25. Voorgeschiedenis of bewijs van een andere aandoening of therapie, waaronder een bekende psychiatrische of verslavingsstoornis die, naar het oordeel van de onderzoeker, het onderzoeksgedrag kan verstoren of de resultaten kan verwarren, een risico kan vormen voor de deelnemer, is niet in hun beste staat interesse om deel te nemen, of kan hun vermogen beïnvloeden om de protocolspecifieke procedures voor de duur van het onderzoek te volgen.