Étude de phase II radomisée de MTL-CEBPA plus sorafenib ou sorafenib seul (OUTREACH2)

1.Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure spécifique liée à l'essai.

2.Homme ou femme de 18 ans ou plus. 3. CHC avancé histologiquement confirmé avec cirrhose chez un participant ayant des antécédents d'hépatite B et/ou C. Les participants ayant une infection passée ou en cours par le VHC seront éligibles pour l'étude. Les participants doivent avoir terminé leur traitement au moins 1 mois avant le début de l'intervention de l'étude et leur charge virale en VHC est inférieure à la limite de quantification. Les participants qui sont positifs pour les anticorps anti-VHC mais négatifs pour l'ARN du VHC en raison d'un traitement antérieur ou d'une résolution naturelle seront éligibles. Les participants ayant une hépatite B passée ou contrôlée en cours seront éligibles tant que leur charge virale du VHB est inférieure à 500 UI/mL avant la première dose du médicament à l'étude. Les participants sous traitement actif contre le VHB avec des charges virales inférieures à 100 UI/mL doivent rester sous le même traitement tout au long de l'intervention de l'étude.

4. Classification de Child-Pugh A. 5. Ne convient pas à la résection d'une tumeur hépatique et/ou réfractaire à la thérapie loco-régionale.

6. Non éligible à une greffe de foie. 7. Avait une progression ou une récidive du CHC suite à un traitement antérieur par l'atezolizumab en association avec le bevacizumab. Les participants présentant une progression ou une récidive du CHC sous inhibiteurs anti-PD-1/PD-L1 non-atezolizumab et agent anti-VEGF non-bevacizumab en association ou en tant qu'agents uniques, et aucun traitement antérieur avec l'atezolizumab et le bevacizumab, sont éligibles.

8.Naïfs aux inhibiteurs de la tyrosine kinase, y compris le sorafénib, le régorafénib, le cabozantinib et le lenvatinib.

9.Participants atteints de la maladie BCLC de stade C. BCLC Stade B sera autorisé s'il ne se prête pas à une thérapie locorégionale ou s'il est réfractaire à une thérapie locorégionale, et s'il ne se prête pas à une approche de traitement curatif (Annexe B).

10.Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1. 11.A la capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale. 12. Espérance de vie supérieure à 3 mois au moment du recrutement. 13.Au moins une lésion hépatique mesurable (RECIST v1.1) évaluée par l'investigateur.

14. Numération plaquettaire > 70 x109/L. 15. Albumine sérique ≥28g/L. 16.Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤5 x la limite supérieure de la normale (LSN).

17.Bilirubine ≤50 μmol/L. 18. Globules blancs (GB) ≥ 2,0 x 109/L. 19. Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L. 20.Hémoglobine ≥9,0 g/dL. 21.Rapport normalisé international (INR)

24.Test de grossesse sanguin négatif pour les femmes en âge de procréer (dans les 10 jours précédant la première administration du médicament). Remarque : une femme est considérée comme en âge de procréer après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes permanentes de stérilisation comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état post-ménopausique est défini comme l'absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. informations / exigences supplémentaires dans la section 5.1.) 25. Les participantes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces* adéquates pour prévenir une nouvelle grossesse pendant toute la durée du traitement à l'étude avec MTL-CEBPA et sorafenib et, en plus, pendant au moins six mois après la dernière dose de MTL- CEBPA et six mois au-delà de la dernière dose de sorafenib, comme recommandé dans la notice américaine du sorafenib (USPI). Pour les femmes en âge de procréer qui utilisent une méthode de contraception hormonale, l'utilisation concomitante d'une deuxième méthode (barrière) est recommandée. * Les méthodes de contraception très efficaces sont définies comme celles qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte (par ex. implants, injectables, contraceptifs oraux, certains dispositifs intra-utérins, occlusion tubaire bilatérale, véritable abstinence sexuelle conforme au mode de vie préféré et habituel du participant, ou partenaire vasectomisé). (Voir informations / exigences supplémentaires https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_ HMA_CTFG_Contraception.pdf) 26. Les participants masculins avec des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace et sont tenus d'utiliser une contraception barrière plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec de

27. L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation), la déclaration d'abstinence pendant la durée de l'exposition à l'IMP et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

28. Capable de se conformer à toutes les exigences du protocole. Critères d'exclusion Les participants ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli.

1. Classement Child-Pugh B et C.
2. Participants sans antécédents d'hépatite B et/ou d'hépatite C.
3. Participants atteints de CHC de sous-type fibrolamellaire et mixte hépatocellulaire/cholangiocarcinome.
4. Participants sans traitement antérieur éligibles au traitement de première intention par l'atezolizumab en association avec le bevacizumab.
5. Participants ayant reçu un ou plusieurs médicaments expérimentaux au cours des 30 derniers jours précédant le début du traitement de l'étude.
6. Participants présentant une ascite cliniquement significative.
7. Tout épisode de saignement de varices œsophagiennes ou d'autres saignements incontrôlés, y compris une épistaxis cliniquement significative au cours des 3 derniers mois précédant le début du traitement de l'étude.
8. Encéphalopathie hépatique diagnostiquée cliniquement au cours des 6 derniers mois et ne répondant pas au traitement.
9. Participants ayant des antécédents d'hémorragie ou de perforation gastro-intestinale.
10. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants avec de telles métastases précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée effectuée lors du dépistage de l'étude, cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 28 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude. Une IRM cérébrale est requise pour tous les participants présentant des métastases cérébrales stables au moment du dépistage (la tomodensitométrie sera autorisée si l'IRM est contre-indiquée).
11. Participants ayant reçu de l'albumine sérique au cours des 7 derniers jours précédant la première administration du traitement à l'étude.
12. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec numération des lymphocytes T CD4+
13. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. . Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins à virus tués et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
14. Autre tumeur maligne connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 5 dernières années précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes à risque négligeable de métastases ou de décès telles que les cancers à un stade précoce traités à visée curative, le carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau, cancer du col de l'utérus in situ ou cancer du sein in situ ayant subi un traitement potentiellement curatif.
15. Participants présentant un allongement initial de l'intervalle QT/QTc défini comme la démonstration répétée d'un intervalle QTc ≥450 ms (hommes) et ≥460 ms (femmes) en utilisant la formule de correction de Fridericia.
16. Participants avec une pression artérielle diastolique de dépistage> 90 mm Hg.
17. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois suivant la première dose de l'intervention à l'étude, y compris l'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, l'angor instable, l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ou l'arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique. Remarque : Une arythmie médicalement contrôlée serait autorisée.
18. Chirurgie majeure au cours des 30 derniers jours précédant le début du traitement de l'étude. Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, le participant doit avoir récupéré de manière adéquate de la procédure et/ou de toute complication de la chirurgie avant de commencer l'intervention de l'étude.
19. Participants ayant des antécédents de transplantation d'organes.
20. Diagnostic d'immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique chronique (à des doses supérieures à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive.
21. Participants atteints de septicémie, de drainage biliaire inefficace avec ou sans cholangite, d'ictère obstructif ou d'encéphalopathie lors de la visite de dépistage ou au cours des 2 dernières semaines précédant le début du traitement de l'étude.
22. Preuve de péritonite bactérienne spontanée ou d'insuffisance rénale, ou de réaction allergique lors de la visite de dépistage ou au cours des deux dernières semaines avant le début du traitement de l'étude, selon la première éventualité.
23. Femmes enceintes ou allaitantes.
24. Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients du MTL-CEBPA et du sorafénib.
25. Antécédents ou preuve de toute autre condition ou thérapie, y compris un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec la conduite de l'étude ou confondre les résultats, présenter un risque pour le participant, n'est pas dans leur meilleur intérêt à participer, ou peut affecter leur capacité à suivre les procédures spécifiques au protocole pendant la durée de l'étude.