Estudio de fase II aleatorio de MTL-CEBPA más sorafenib o sorafenib solo (OUTREACH2)

1. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento específico relacionado con el ensayo.

2.Hombre o mujer de 18 años o más. 3. CHC avanzado confirmado histológicamente con cirrosis en un participante con antecedentes de hepatitis B y/o C. Los participantes con infección por VHC pasada o actual serán elegibles para el estudio. Los participantes deben haber completado su tratamiento al menos 1 mes antes de comenzar la intervención del estudio y su carga viral del VHC por debajo del límite de cuantificación. Serán elegibles los participantes que sean VHC Ab positivos pero VHC ARN negativos debido a un tratamiento previo o resolución natural. Los participantes con hepatitis B pasada o controlada en curso serán elegibles siempre que su carga viral del VHB sea inferior a 500 UI/mL antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los participantes en terapia activa contra el VHB con cargas virales inferiores a 100 UI/mL deben continuar con la misma terapia durante la intervención del estudio.

4. Clasificación A de Child-Pugh. 5. No apto para resección de tumor hepático y/o refractario a terapia loco regional.

6. No elegible para trasplante de hígado. 7.Tuvo progresión o recurrencia de CHC después de un tratamiento previo con atezolizumab en combinación con bevacizumab. Los participantes con progresión o recurrencia de CHC en tratamiento con inhibidores de anti-PD-1/PD-L1 que no son atezolizumab y agentes anti-VEGF que no son bevacizumab en combinación o como agentes únicos, y sin tratamiento previo con atezolizumab y bevacizumab, son elegibles.

8. Ingenuos a los inhibidores de la tirosina quinasa, incluidos sorafenib, regorafenib, cabozantinib y lenvatinib.

9. Participantes con enfermedad en estadio C de BCLC. Se permitirá el estadio B de BCLC si no es compatible con la terapia locorregional o es refractario a la terapia locorregional y no es compatible con un enfoque de tratamiento curativo (Apéndice B).

10.Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1. 11.Tiene la capacidad de tragar y retener medicamentos orales. 12. Esperanza de vida superior a 3 meses en el momento de la contratación. 13. Al menos una lesión hepática medible (RECIST v1.1) evaluada por el investigador.

14.Recuento de plaquetas >70 x109/L. 15.Albúmina sérica ≥28g/L. 16. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤5 veces el límite superior normal (ULN).

17.Bilirrubina ≤50 μmol/L. 18.Glóbulos blancos (WBC) ≥2,0 x 109/L. 19.Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109/L. 20.Hemoglobina ≥9,0 g/dL. 21.Razón Internacional Normalizada (INR)

24. Prueba de embarazo en sangre negativa para mujeres en edad fértil (dentro de los 10 días anteriores a la primera administración del fármaco). Nota: una mujer se considera en edad fértil después de la menarquia y hasta que se vuelve posmenopáusica, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos permanentes de esterilización incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ovariectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. información/requisitos adicionales en la Sección 5.1.) 25. Las mujeres participantes en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas altamente efectivas* adecuadas para prevenir un nuevo embarazo durante el tratamiento del estudio con MTL-CEBPA y sorafenib y, además, durante al menos seis meses después de la última dosis de MTL-CEBPA. CEBPA y seis meses después de la última dosis de sorafenib, como se recomienda en el prospecto de EE. UU. (USPI) de sorafenib. Para las mujeres con potencial reproductivo que utilizan un método anticonceptivo hormonal, se recomienda el uso simultáneo de un segundo método (de barrera). * Los métodos de control de la natalidad altamente efectivos se definen como aquellos que dan como resultado una tasa de falla baja (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta (p. implantes, inyectables, anticonceptivos orales, algunos dispositivos intrauterinos, oclusión tubárica bilateral, verdadera abstinencia sexual acorde con el estilo de vida preferido y habitual de la participante, o pareja vasectomizada). (Ver información adicional / requisitos https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_ HMA_CTFG_Contraception.pdf) 26. Los participantes masculinos con parejas en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos y deben usar métodos anticonceptivos de barrera más un método anticonceptivo adicional que en conjunto resulten en una tasa de fracaso de

27. La abstinencia solo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación), la declaración de abstinencia durante la duración de la exposición a IMP y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

28. Capaz de cumplir con todos los requisitos del protocolo. Criterios de exclusión Los participantes no deben participar en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión.

1. Child-Pugh clasificación B y C.
2. Participantes sin antecedentes de hepatitis B y/o hepatitis C.
3. Participantes con subtipo de CHC fibrolamelar y hepatocelular/colangiocarcinoma mixto.
4. Participantes sin terapia previa que sean elegibles para el tratamiento de primera línea con atezolizumab en combinación con bevacizumab.
5. Participantes que recibieron fármacos en investigación en los últimos 30 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
6. Participantes con ascitis clínicamente significativa.
7. Cualquier episodio de sangrado por várices esofágicas u otro sangrado no controlado, incluida la epistaxis clínicamente significativa en los últimos 3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
8. Encefalopatía hepática clínicamente diagnosticada en los últimos 6 meses que no responde a la terapia.
9. Participantes con antecedentes de hemorragia gastrointestinal o perforación.
10. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas realizadas durante la selección del estudio, clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 28 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Se requiere una resonancia magnética cerebral para todos los participantes con metástasis cerebrales estables en la selección (se permitirá una tomografía computarizada si la resonancia magnética está contraindicada).
11. Participantes a los que se les administró albúmina sérica en los últimos 7 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio.
12. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con recuentos de células T CD4+
13. Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Las vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea . Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
14. Otras neoplasias malignas conocidas que están progresando o que han requerido tratamiento activo en los últimos 5 años antes de la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte, como cánceres en etapa temprana tratados con intención curativa, carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de cuello uterino in situ o cáncer de mama in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
15. Participantes que presentaban una prolongación inicial del intervalo QT/QTc definida como demostración repetida de un intervalo QTc ≥450ms (hombres) y ≥460ms (mujeres) utilizando la fórmula de corrección de Fridericia.
16. Participantes con una presión arterial diastólica de detección > 90 mm Hg.
17. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica. Nota: Se permitiría la arritmia controlada médicamente.
18. Cirugía mayor en los últimos 30 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Si el participante se sometió a una cirugía mayor, el participante debe haberse recuperado adecuadamente del procedimiento y/o cualquier complicación de la cirugía antes de comenzar la intervención del estudio.
19. Participantes con antecedentes de trasplante de órganos.
20. Diagnóstico de inmunodeficiencia o tratamiento crónico con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunosupresor.
21. Participantes con sepsis, drenaje biliar ineficaz con o sin colangitis, ictericia obstructiva o encefalopatía en la visita de selección o en las últimas 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
22. Evidencia de peritonitis bacteriana espontánea o insuficiencia renal, o reacción alérgica en la visita de selección o en las últimas dos semanas antes del inicio del tratamiento del estudio, lo que ocurra primero.
23. Mujeres embarazadas o lactantes.
24. Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes tanto de MTL-CEBPA como de sorafenib.
25. Antecedentes o evidencia de cualquier otra afección o terapia, incluido un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que, a juicio del investigador, pueda interferir con la realización del estudio o confundir los resultados, representar un riesgo para el participante, no está en su mejor momento. interés en participar, o puede afectar su capacidad para seguir los procedimientos específicos del protocolo durante la duración del estudio.