MTL-CEBPA Plus -sorafenibistä tai sorafenibistä yksinään tehty radioomistettu vaiheen II tutkimus (OUTREACH2)

1. Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen erityistä tutkimukseen liittyvää menettelyä.

2. Mies tai nainen 18 vuotta tai vanhempi. 3. Histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt HCC, jolla on kirroosi osallistujalla, jolla on ollut hepatiitti B ja/tai C. Osallistujat, joilla on ollut tai on meneillään HCV-infektio, voivat osallistua tutkimukseen. Osallistujien on täytynyt saada hoitonsa loppuun vähintään 1 kuukausi ennen tutkimuksen aloittamista ja heidän HCV-viruskuormituksensa on alle määritysrajan. Osallistujat, jotka ovat HCV Ab -positiivisia mutta HCV RNA -negatiivisia aikaisemman hoidon tai luonnollisen eron vuoksi, ovat kelpoisia. Osallistujat, joilla on aiemmin tai hallinnassa meneillään oleva hepatiitti B, ovat kelvollisia niin kauan kuin heidän HBV-viruskuormituksensa on alle 500 IU/ml ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Aktiivista HBV-hoitoa saavien osallistujien, joiden viruskuorma on alle 100 IU/ml, tulee jatkaa samaa hoitoa koko tutkimuksen ajan.

4. Child-Pugh-luokitus A. 5. Ei sovellu maksakasvaimen resektioon ja/tai alueelliseen paikallishoitoon tulehduksellinen.

6.Ei kelpaa maksansiirtoon. 7. HCC:n eteneminen tai uusiutuminen aiemman atetsolitsumabi- ja bevasitsumabin yhdistelmähoidon jälkeen. Osallistujat, joilla on HCC:n eteneminen tai uusiutuminen ei-atetsolitsumabi-anti-PD-1/PD-L1-estäjillä ja ei-bevasitsumabi-anti-VEGF-aineilla yhdistelmänä tai yksittäisinä aineina ja joilla ei ole aikaisempaa hoitoa atetsolitsumabilla ja bevasitsumabilla, ovat kelpoisia.

8. Naiivit tyrosiinikinaasin estäjille, mukaan lukien sorafenibi, regorafenibi, kabotsantinibi ja lenvatinibi.

9. Osallistujat, joilla on C-vaiheen BCLC-sairaus. BCLC Stage B sallitaan, jos se ei sovellu paikalliseen terapiaan tai ei kestä paikallista hoitoa, eikä sitä voida soveltaa parantavaan hoitoon (Liite B).

10. East Cooperative Oncology Groupin suorituskykytila ​​0 tai 1. 11. Kykenee nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavaa lääkitystä. 12.Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta rekrytointihetkellä. 13. Vähintään yksi mitattavissa oleva maksavaurio (RECIST v1.1), jonka tutkija on arvioinut.

14. Verihiutalemäärä > 70 x 109/l. 15.Seerumin albumiini ≥28g/l. 16. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤5 x normaalin yläraja (ULN).

17. Bilirubiini ≤50 μmol /L. 18. Valkosolut (WBC) ≥2,0 x 109/l. 19. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 x 109/l. 20. Hemoglobiini ≥9,0 g/dl. 21. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR)

24. Negatiivinen veren raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille (10 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkkeen antoa). Huomaa: naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä kuukautisten alkamisen jälkeen ja vaihdevuosien jälkeiseen aikaan asti, ellei hän ole pysyvästi steriili. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdun poisto, kahdenvälinen salpingektomia ja kahdenvälinen munanpoisto. Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseksi 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä.https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf(katso lisätiedot / vaatimukset kohdassa 5.1.) 25. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten on käytettävä erittäin tehokkaita* ehkäisymenetelmiä, jotka riittävät estämään uusi raskaus MTL-CEBPA- ja sorafenibi-tutkimuksen ajan ja lisäksi vähintään kuuden kuukauden ajan viimeisen MTL-annoksen jälkeen. CEBPA ja kuusi kuukautta viimeisen sorafenibiannoksen jälkeen, kuten sorafenibin US-pakkausselosteessa (USPI) suositellaan. Lisääntymiskykyisille naisille, jotka käyttävät hormonaalista ehkäisymenetelmää, suositellaan toisen (este)menetelmän samanaikaista käyttöä. * Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät määritellään sellaisiksi, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein (esim. implantit, injektiovalmisteet, suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, jotkin kohdunsisäiset laitteet, molemminpuolinen munanjohtimien tukos, todellinen seksuaalinen pidättyvyys osallistujan tai kumppanin, jolle on tehty vasektomia, suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukainen). (Katso lisätietoja / vaatimukset https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_ HMA_CTFG_Contraception.pdf) 26. Miesosallistujien, joiden kumppanit voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä ja heidän on käytettävä esteehkäisyä sekä ylimääräistä ehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat epäonnistumisasteeseen

27. Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät), pidättäytymisen ilmoittaminen IMP-altistuksen ajan ja lopettaminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

28. Pystyy noudattamaan kaikkia protokollan vaatimuksia. Poissulkemiskriteerit Osallistujien ei tule osallistua tutkimukseen, jos jokin seuraavista poissulkemiskriteereistä täyttyy.

1. Child-Pugh-luokitukset B ja C.
2. Osallistujat, joilla ei ole ollut B- ja/tai C-hepatiittia.
3. Osallistujat, joilla on fibrolamellaarinen ja sekoitettu hepatosellulaarinen/kolangiokarsinooma-alatyyppi HCC.
4. Osallistujat, joilla ei ole aikaisempaa hoitoa ja jotka ovat oikeutettuja ensilinjan hoitoon atetsolitsumabilla yhdessä bevasitsumabin kanssa.
5. Osallistujat, jotka ovat saaneet tutkimuslääkkeitä viimeisten 30 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
6. Osallistujat, joilla on kliinisesti merkittävä askites.
7. Mikä tahansa ruokatorven suonikohjujen tai muun hallitsemattoman verenvuodon jakso, mukaan lukien kliinisesti merkittävä nenäverenvuoto viimeisten 3 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
8. Kliinisesti diagnosoitu hepaattinen enkefalopatia viimeisen 6 kuukauden aikana, joka ei ole reagoinut hoitoon.
9. Osallistujat, joilla on ollut maha-suolikanavan verenvuotoa tai perforaatiota.
10. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettu tällaisia ​​etäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja vähintään 4 viikon ajan tutkimusseulonnan aikana tehdyn toistetun kuvantamisen perusteella, kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta. MRI-aivokuvaus vaaditaan kaikilta osallistujilta, joilla on vakaat aivometastaasit seulonnassa (CT-skannaus sallitaan, jos MRI on vasta-aiheinen).
11. Osallistujat, joille annettiin seerumialbumiinia viimeisten 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.
12. Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio CD4+ T-solujen määrällä
13. Sai elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Eläviä rokotteita ovat muun muassa: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/vyöhyke (vesirokko), keltakuumerokote, raivotauti, BCG ja lavantautirokote. . Kausi-influenssarokotteet injektiota varten ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
14. Tunnettu muu pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisten 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on vähäinen, kuten varhaisen vaiheen syövät, jotka on hoidettu parantavalla tarkoituksella, ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, in situ kohdunkaulan syöpä tai in situ rintasyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.
15. Osallistujat, joilla on QT/QTc-ajan pidentynyt perusviiva, joka määritellään toistuvaksi osoitukseksi QTc-välistä ≥ 450 ms (miehet) ja ≥ 460 ms (naiset) Friderician korjauskaavaa käyttäen.
16. Osallistujat, joiden diastolinen verenpaine on >90 mm Hg.
17. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus 12 kuukauden kuluessa ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta, mukaan lukien New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, aivoverisuonionnettomuus tai sydämen rytmihäiriö, joka liittyy hemodynaamiseen epävakauteen. Huomautus: Lääketieteellisesti kontrolloitu rytmihäiriö on sallittu.
18. Suuri leikkaus viimeisten 30 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista. Jos osallistujalla oli suuri leikkaus, osallistujan on oltava toipunut riittävästi toimenpiteestä ja/tai leikkauksen aiheuttamista komplikaatioista ennen tutkimusintervention aloittamista.
19. Osallistujat, joilla on ollut elinsiirtoja.
20. Immuunivajavuuden diagnoosi tai kroonisen systeemisen steroidihoidon saaminen (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa.
21. Osallistujat, joilla on sepsis, tehoton sapeneritys, johon liittyy tai ei ole kolangiittia, obstruktiivinen keltaisuus tai enkefalopatia seulontakäynnillä tai viimeisen 2 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
22. Todisteet spontaanista bakteeriperäisestä vatsakalvontulehduksesta tai munuaisten vajaatoiminnasta tai allergisesta reaktiosta seulontakäynnillä tai tutkimushoidon aloittamista edeltäneiden kahden viikon aikana sen mukaan, kumpi on aikaisempi.
23. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
24. Tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin MTL-CEBPA:n ja sorafenibin apuaineille.
25. Aiemmat tai todisteet mistä tahansa muusta sairaudesta tai hoidosta, mukaan lukien tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka voivat tutkijan arvion mukaan häiritä tutkimuksen suorittamista tai sekoittaa tuloksia, aiheuttaa riskin osallistujalle, eivät ole parhaimmillaan kiinnostuneita osallistumaan tai se voi vaikuttaa heidän kykyynsä noudattaa protokollakohtaisia ​​menettelyjä tutkimuksen ajan.