Radomizovaná studie fáze II MTL-CEBPA Plus sorafenib nebo samotný sorafenib (OUTREACH2)

1. Písemný informovaný souhlas získaný před jakýmkoli konkrétním postupem souvisejícím se studiem.

2. Muž nebo žena starší 18 let. 3.Histologicky potvrzený pokročilý HCC s cirhózou u účastníka s anamnézou hepatitidy B a/nebo C. Účastníci s minulou nebo probíhající infekcí HCV budou způsobilí pro studii. Účastníci musí dokončit léčbu alespoň 1 měsíc před zahájením studijní intervence a jejich virová nálož HCV pod limitem kvantifikace. Účastníci, kteří jsou HCV Ab pozitivní, ale HCV RNA negativní kvůli předchozí léčbě nebo přirozenému rozlišení, budou způsobilí. Účastníci s prodělanou nebo kontrolovanou probíhající hepatitidou B budou způsobilí, pokud bude jejich virová zátěž HBV nižší než 500 IU/ml před první dávkou studovaného léku. Účastníci aktivní terapie HBV s virovou zátěží pod 100 IU/ml by měli zůstat na stejné terapii po celou dobu studijní intervence.

4.Child-Pugh klasifikace A. 5.Nevhodné pro resekci jaterního tumoru a/nebo refrakterní na lokoregionální terapii.

6.Nevhodné pro transplantaci jater. 7. Měl progresi nebo recidivu HCC po předchozí léčbě atezolizumabem v kombinaci s bevacizumabem. Vhodné jsou účastníci s progresí nebo recidivou HCC na neatezolizumabových anti-PD-1/PD-L1 inhibitorech a nebevacizumabovém anti-VEGF přípravku v kombinaci nebo samostatně a bez předchozí léčby atezolizumabem a bevacizumabem.

8. Naivní inhibitory tyrosinkinázy, včetně sorafenibu, regorafenibu, cabozantinibu a lenvatinibu.

9. Účastníci s onemocněním BCLC stadia C. BCLC Fáze B bude povolena, pokud nebude vhodná pro lokoregionální terapii nebo refrakterní na lokoregionální terapii a nebude vhodná pro kurativní léčebný přístup (Příloha B).

10.Výkonnostní stav skupiny Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1. 11.Má schopnost polykat a uchovávat perorální léky. 12. Očekávaná délka života delší než 3 měsíce v době náboru. 13. Alespoň jedna měřitelná jaterní léze (RECIST v1.1) hodnocená zkoušejícím.

14. Počet krevních destiček >70 x 109/L. 15.Sérový albumin ≥28g/l. 16.Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤5 x horní hranice normy (ULN).

17.Bilirubin ≤50 μmol /L. 18. Bílé krvinky (WBC) ≥2,0 x 109/l. 19.Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 x 109/l. 20.Hemoglobin ≥9,0 g/dl. 21. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)

24. Negativní krevní těhotenský test u žen ve fertilním věku (do 10 dnů před prvním podáním léku). Poznámka: žena je považována za ženu ve fertilním věku po menarche a do doby, než se stane postmenopauzální, pokud není trvale sterilní. Mezi trvalé metody sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf(viz další informace / požadavky v části 5.1.) 25.Účastnice ve fertilním věku musí po dobu trvání studijní léčby MTL-CEBPA a sorafenibem a navíc po dobu nejméně šesti měsíců po poslední dávce MTL- používat vysoce účinná* antikoncepční opatření adekvátní k prevenci nového těhotenství. CEBPA a šest měsíců po poslední dávce sorafenibu, jak je doporučeno v příbalovém letáku k sorafenibu (USPI). U žen s reprodukčním potenciálem, které užívají hormonální metodu antikoncepce, se doporučuje současné užívání druhé (bariérové) metody. * Vysoce účinné metody antikoncepce jsou definovány jako ty, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud jsou používány důsledně a správně (např. implantáty, injekční přípravky, perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska, oboustranná okluze vejcovodů, skutečná sexuální abstinence v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka nebo partner s vazektomií). (Viz další informace / požadavky https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_ HMA_CTFG_Contraception.pdf) 26. Mužští účastníci s partnerkami ve fertilním věku musí používat vysoce účinnou antikoncepci a musí používat bariérovou antikoncepci a další antikoncepční metodu, které společně vedou k selhání

27.Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody), prohlášení o abstinenci po dobu expozice IMP a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

28.Schopnost splnit všechny požadavky protokolu. Kritéria vyloučení Účastníci by neměli vstupovat do studie, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení.

1. Child-Pugh klasifikace B a C.
2. Účastníci bez anamnézy hepatitidy B a/nebo hepatitidy C.
3. Účastníci s fibrolamelárním a smíšeným hepatocelulárním/cholangiokarcinomovým podtypem HCC.
4. Účastníci bez předchozí léčby, kteří jsou vhodní pro léčbu první linie atezolizumabem v kombinaci s bevacizumabem.
5. Účastníci, kteří dostali zkoumaný lék (léky) během posledních 30 dnů před zahájením studijní léčby.
6. Účastníci s klinicky významným ascitem.
7. Jakákoli epizoda krvácení z jícnových varixů nebo jiného nekontrolovaného krvácení včetně klinicky významné epistaxe během posledních 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
8. Klinicky diagnostikovaná jaterní encefalopatie v posledních 6 měsících nereagující na terapii.
9. Účastníci s anamnézou gastrointestinálního krvácení nebo perforace.
10. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými takovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením provedeným během screeningu studie, klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 28 dnů před první dávkou studijní intervence. MRI vyšetření mozku je vyžadováno u všech účastníků se stabilními mozkovými metastázami při screeningu (CT vyšetření bude povoleno, pokud je MRI kontraindikováno).
11. Účastníci, kterým byl podáván sérový albumin během posledních 7 dnů před prvním podáním studijní léčby.
12. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) s počtem CD4+ T-buněk
13. Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní léčby. Živé vakcíny zahrnují, ale nejsou omezeny na: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutou zimnici, vzteklinu, BCG a tyfus . Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny s usmrceným virem a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
14. Známá jiná malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu v posledních 5 letech před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti, jako jsou rakovina v časném stadiu léčená s kurativním záměrem, bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, in situ rakovina děložního čípku nebo in situ rakovina prsu, která prošla potenciálně kurativní terapií.
15. Účastníci vykazující základní prodloužení intervalu QT/QTc definované jako opakované prokázání intervalu QTc ≥450 ms (muži) a ≥460 ms (ženy) pomocí Fridericiina korekčního vzorce.
16. Účastníci se screeningovým diastolickým krevním tlakem >90 mm Hg.
17. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění během 12 měsíců od první dávky studijní intervence, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, cerebrální cévní příhody nebo srdeční arytmie spojené s hemodynamickou nestabilitou. Poznámka: Lékařsky kontrolovaná arytmie by byla povolena.
18. Velký chirurgický zákrok během posledních 30 dnů před zahájením studijní léčby. Pokud měl účastník velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní intervence adekvátně zotavit z výkonu a/nebo jakýchkoli komplikací z chirurgického zákroku.
19. Účastníci s historií transplantace orgánů.
20. Diagnóza imunodeficience nebo chronická systémová léčba steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie.
21. Účastníci se sepsí, neúčinnou biliární drenáží s cholangitidou nebo bez ní, obstrukční žloutenkou nebo encefalopatií při screeningové návštěvě nebo během posledních 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
22. Důkaz spontánní bakteriální peritonitidy nebo selhání ledvin nebo alergické reakce při screeningové návštěvě nebo během posledních dvou týdnů před zahájením studie, podle toho, co nastane dříve.
23. Těhotné nebo kojící ženy.
24. Známá přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku jak MTL-CEBPA, tak sorafenibu.
25. Anamnéza nebo důkaz jakéhokoli jiného stavu nebo terapie, včetně známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, která podle úsudku zkoušejícího může narušovat průběh studie nebo zkreslovat výsledky, představovat riziko pro účastníka, není ve své nejlepší formě zájem zúčastnit se nebo může ovlivnit jejich schopnost dodržovat postupy specifické pro protokol po dobu trvání studie.