MTL-CEBPA とソラフェニブまたはソラフェニブ単独のラドマイズ第 II 相試験 (OUTREACH2)

1.特定の試験関連手順の前に書面によるインフォームドコンセントが得られている。

2.18歳以上の男女。 3.B型肝炎および/またはC型肝炎の既往歴のある参加者において、肝硬変を伴う進行性HCCが組織学的に確認されている。過去または進行中のHCV感染を有する参加者は、研究の対象となる。 -参加者は、研究介入を開始する少なくとも1か月前に治療を完了し、HCVウイルス量が定量化の限界を下回っている必要があります。 -HCV Ab陽性であるが、以前の治療または自然治癒によりHCV RNA陰性である参加者は適格です。 -過去または管理された進行中のB型肝炎の参加者は、治験薬の初回投与前のHBVウイルス量が500 IU / mL未満である限り、適格です。 ウイルス量が 100 IU/mL 未満のアクティブな HBV 治療を受けている参加者は、研究介入全体を通じて同じ治療を継続する必要があります。

4.Child-Pugh 分類 A。

6.肝移植の対象外。 7.アテゾリズマブとベバシズマブの併用による以前の治療後にHCCの進行または再発があった。 非アテゾリズマブ抗 PD-1/PD-L1 阻害剤および非ベバシズマブ抗 VEGF 剤の併用または単剤で HCC の進行または再発があり、アテゾリズマブおよびベバシズマブによる前治療を受けていない参加者は適格です。

8.ソラフェニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、レンバチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤に対するナイーブ。

9.BCLCステージC疾患の参加者。 BCLC ステージ B は、局所領域療法に適さない場合、または局所領域療法に難治性であり、治癒的治療アプローチに適さない場合に許可されます (付録 B)。

10.Eastern Cooperative Oncology Group のパフォーマンス ステータスが 0 または 1 である。 11.経口薬を飲み込んで保持する能力がある。 12.採用時の余命が3ヶ月以上ある者。 13.治験責任医師によって評価された少なくとも1つの測定可能な肝病変（RECIST v1.1）。

14.血小板数＞70×109/L。 15.血清アルブミン≧28g/L。 16.アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限の5倍以下（ULN）。

17.ビリルビン≦50μmol/L。 18.白血球 (WBC) ≥2.0 x 109/L。 19.絶対好中球数≧1.5×109/L。 20.ヘモグロビン≧9.0g/dL。 21.国際正規化比率（INR）

24.出産の可能性のある女性の血液妊娠検査が陰性（最初の薬物投与前10日以内）。 注: 女性は、永久に無菌でない限り、初経後から閉経後まで、出産の可能性があると見なされます。 恒久的な滅菌方法には、子宮摘出術、両側卵管摘出術、および両側卵巣摘出術が含まれます。 閉経後の状態は、別の医学的原因のない 12 か月間月経がない状態と定義されます。 セクション 5.1 の追加情報/要件。) 25.出産の可能性のある女性参加者は、MTL-CEBPAとソラフェニブによる研究治療の期間中、さらにMTL-ソラフェニブの米国添付文書 (USPI) で推奨されているように、CEBPA およびソラフェニブの最終投与から 6 か月後。 ホルモン避妊法を使用する生殖能力のある女性には、2番目の（バリア）避妊法を同時に使用することをお勧めします. * 非常に効果的な避妊方法とは、一貫して正しく使用した場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものと定義されます (例: インプラント、注射剤、経口避妊薬、いくつかの子宮内器具、両側卵管閉塞、参加者または精管切除されたパートナーの好みの通常のライフスタイルに沿った真の性的禁欲)。 (追加情報/要件を参照してください https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_ HMA_CTFG_Contraception.pdf) 26. 出産の可能性のあるパートナーを持つ男性参加者は、非常に効果的な避妊法を使用する必要があり、バリア避妊法と追加の避妊法を併用する必要があります。

27.禁欲は、参加者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合にのみ許容されます。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）、IMP への暴露期間中の禁欲の宣言、および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。

28.プロトコルのすべての要件に準拠できる。 除外基準 以下の除外基準のいずれかが満たされている場合、参加者は試験に参加してはなりません。

1. Child-Pugh 分類 B および C。
2. -B型肝炎および/またはC型肝炎の病歴のない参加者。
3. -線維層状および混合肝細胞/胆管癌サブタイプHCCの参加者。
4. -アテゾリズマブとベバシズマブの併用による一次治療の対象となる前治療歴のない参加者。
5. -研究治療開始前の過去30日以内に治験薬を受け取った参加者。
6. -臨床的に重要な腹水の参加者。
7. -食道静脈瘤からの出血のエピソードまたは臨床的に意味のある鼻出血を含むその他の制御されていない出血 過去3か月以内の試験治療開始。
8. -過去6か月間に臨床的に診断された肝性脳症 治療に反応しません。
9. -消化管出血または穿孔の病歴のある参加者。
10. -既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎があります。 以前にそのような転移を治療した参加者は、研究スクリーニング中に実施される反復画像検査によって少なくとも4週間放射線学的に安定しており、臨床的に安定しており、研究介入の初回投与前の少なくとも28日間ステロイド治療を必要としない場合、参加することができます。 スクリーニング時に脳転移が安定しているすべての参加者には、MRI 脳スキャンが必要です (MRI が禁忌の場合は CT スキャンが許可されます)。
11. -最初の研究治療投与前の最後の7日以内に血清アルブミンを投与された参加者。
12. -CD4 + T細胞数を伴うヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の感染
13. -研究治療の最初の投与前30日以内に生ワクチンを接種しました。 . 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活化ウイルスワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
14. -スクリーニング前の過去5年間に進行中または積極的な治療を必要とした既知の他の悪性腫瘍、ただし、根治目的で治療された初期がん、皮膚の基底細胞がんなど、転移または死亡のリスクがごくわずかな悪性腫瘍を除く。皮膚の扁平上皮がん、上皮内子宮頸がん、または潜在的に治癒可能な治療を受けた上皮内乳がん。
15. Fridericiaの補正式を使用して、QT/QTc間隔≧450ms(男性)および≧460ms(女性)の繰り返し実証として定義されるQT/QTc間隔のベースライン延長を提示する参加者。
16. -スクリーニング拡張期血圧> 90 mm Hgの参加者。
17. -研究介入の初回投与から12か月以内の臨床的に重要な心血管疾患には、ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVのうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞、脳血管障害、または血行動態の不安定性に関連する不整脈が含まれます。 注: 医学的に管理された不整脈は許可されます。
18. -研究治療開始前の過去30日以内の大手術。 参加者が大手術を受けた場合、参加者は、研究介入を開始する前に、手順および/または手術による合併症から十分に回復している必要があります。
19. 臓器移植歴のある参加者。
20. -免疫不全の診断、または慢性全身ステロイド療法を受けている（プレドニゾン相当の1日10 mgを超える投与で）またはその他の形態の免疫抑制療法。
21. -敗血症、胆管炎を伴うまたは伴わない効果のない胆道ドレナージのある参加者、閉塞性黄疸、または脳症 スクリーニング訪問時または研究治療開始前の過去2週間以内。
22. -自発的な細菌性腹膜炎または腎不全の証拠、またはスクリーニング訪問時または過去2週間以内のアレルギー反応 治療開始のいずれか早い方。
23. 妊娠中または授乳中の女性。
24. -活性物質またはMTL-CEBPAとソラフェニブの両方の賦形剤に対する既知の過敏症。
25. -研究者の判断で、研究の実施を妨げたり、結果を混乱させたり、参加者にリスクをもたらしたりする可能性のある既知の精神医学的または薬物乱用障害を含む、他の状態または治療の履歴または証拠は、最善ではありません参加への関心、または研究期間中のプロトコル固有の手順に従う能力に影響を与える可能性があります。