Radomiseret fase II-studie af MTL-CEBPA Plus Sorafenib eller Sorafenib alene (OUTREACH2)

1.Skriftligt informeret samtykke indhentet forud for enhver specifik forsøgsrelateret procedure.

2. Mand eller kvinde 18 år eller ældre. 3. Histologisk bekræftet fremskreden HCC med skrumpelever hos en deltager med en historie med hepatitis B og/eller C. Deltagere med tidligere eller igangværende HCV-infektion vil være kvalificerede til undersøgelsen. Deltagerne skal have afsluttet deres behandling mindst 1 måned før start af undersøgelsesintervention og deres HCV-virusmængde under kvantificeringsgrænsen. Deltagere, der er HCV Ab-positive, men HCV RNA-negative på grund af forudgående behandling eller naturlig opløsning, vil være berettigede. Deltagere med tidligere eller kontrolleret igangværende hepatitis B vil være kvalificerede, så længe deres HBV-virusmængde er mindre end 500 IE/ml før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Deltagere i aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forblive på den samme terapi under hele undersøgelsesinterventionen.

4.Child-Pugh klassifikation A. 5.Uegnet til levertumorresektion og/eller refraktær over for lokal regional terapi.

6.Ikke berettiget til levertransplantation. 7. Havde progression eller tilbagefald af HCC efter tidligere behandling med atezolizumab i kombination med bevacizumab. Deltagere med progression eller tilbagevenden af ​​HCC på non-atezolizumab anti-PD-1/PD-L1-hæmmere og non-bevacizumab anti-VEGF-middel i kombination eller som et enkelt stof, og ingen tidligere behandling med atezolizumab og bevacizumab, er kvalificerede.

8. Naiv over for tyrosinkinasehæmmere, inklusive sorafenib, regorafenib, cabozantinib og lenvatinib.

9.Deltagere med BCLC stadium C sygdom. BCLC Stadium B vil være tilladt, hvis den ikke er modtagelig for lokoregional terapi eller refraktær over for lokoregional terapi, og ikke modtagelig for en helbredende behandlingstilgang (bilag B).

10.Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus på 0 eller 1. 11.Har evnen til at sluge og beholde oral medicin. 12. Forventet levetid større end 3 måneder på tidspunktet for rekruttering. 13.Mindst én målbar leverlæsion (RECIST v1.1) vurderet af investigator.

14. Blodpladeantal >70 x109/L. 15.Serumalbumin ≥28g/L. 16.Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤5 x den øvre normalgrænse (ULN).

17. Bilirubin ≤50 μmol /L. 18. Hvide blodlegemer (WBC) ≥2,0 x 109/L. 19.Absolut neutrofiltal ≥1,5 x 109/L. 20. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL. 21. International Normaliseret Ratio (INR)

24. Negativ blodgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder (inden for 10 dage før første lægemiddeladministration). Bemærk: en kvinde anses for at være i den fødedygtige alder efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi. En postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf(se yderligere oplysninger/krav i afsnit 5.1.) 25. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal anvende højeffektive* præventionsmidler, der er tilstrækkelige til at forhindre en ny graviditet under varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen med MTL-CEBPA og sorafenib og desuden i mindst seks måneder efter den sidste dosis af MTL- CEBPA og seks måneder efter den sidste dosis sorafenib, som anbefalet i sorafenibs amerikanske indlægsseddel (USPI). For kvinder med reproduktionspotentiale, som bruger en hormonel præventionsmetode, anbefales samtidig brug af en anden (barriere)metode. * Meget effektive præventionsmetoder er defineret som dem, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt (f.eks. implantater, injicerbare præparater, orale præventionsmidler, nogle intrauterine anordninger, bilateral tubal okklusion, ægte seksuel afholdenhed i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren eller den vasektomerede partner). (Se yderligere oplysninger/krav https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_ HMA_CTFG_Prevention.pdf) 26. Mandlige deltagere med partnere i den fødedygtige alder skal bruge højeffektiv prævention og er forpligtet til at bruge barriereprævention plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på

27. Afholdenhed er kun acceptabel, hvis den er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder), erklæring om afholdenhed under varigheden af ​​eksponering for IMP og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

28. I stand til at overholde alle kravene i protokollen. Eksklusionskriterier Deltagere bør ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogen af ​​følgende eksklusionskriterier er opfyldt.

1. Child-Pugh klassifikation B og C.
2. Deltagere uden en historie med hepatitis B og/eller hepatitis C.
3. Deltagere med fibrolamellær og blandet hepatocellulær/cholangiocarcinom subtype HCC.
4. Deltagere uden tidligere behandling, som er berettiget til førstelinjebehandling med atezolizumab i kombination med bevacizumab.
5. Deltagere, der modtog forsøgslægemidler inden for de sidste 30 dage før påbegyndelse af studiebehandlingen.
6. Deltagere med klinisk signifikant ascites.
7. Enhver episode med blødning fra esophageal-varicer eller anden ukontrolleret blødning, inklusive klinisk meningsfuld næseblødning inden for de sidste 3 måneder før påbegyndelse af studiebehandling.
8. Klinisk diagnosticeret hepatisk encefalopati i de sidste 6 måneder uden respons på behandling.
9. Deltagere med en historie med gastrointestinal blødning eller perforation.
10. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede sådanne metastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse udført under undersøgelsesscreening, klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 28 dage før første dosis af undersøgelsesintervention. MR-hjernescanning er påkrævet for alle deltagere med stabile hjernemetastaser ved screening (CT-scanning vil være tilladt, hvis MR er kontraindiceret).
11. Deltagere administreret med serumalbumin inden for de sidste 7 dage før den første undersøgelsesbehandlingsadministration.
12. Kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV) med CD4+ T-celletal
13. Modtog en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, BCG og tyfusvaccine . Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
14. Kendt anden malignitet, der er fremadskridende eller har krævet aktiv behandling inden for de sidste 5 år forud for screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død, såsom tidlige kræftformer behandlet med helbredende hensigt, basalcellekarcinom i huden, pladecellekræft i huden, in situ livmoderhalskræft eller in situ brystkræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
15. Deltagere, der præsenterede en baseline-forlængelse af QT/QTc-interval defineret som gentagen demonstration af et QTc-interval ≥450ms (mænd) og ≥460ms (kvinder) ved hjælp af Fridericias korrektionsformel.
16. Deltagere med et screening diastolisk blodtryk >90 mm Hg.
17. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder fra første dosis af undersøgelsesintervention, inklusive New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebral vaskulær ulykke eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet. Bemærk: Medicinsk kontrolleret arytmi ville være tilladt.
18. Større operation inden for de sidste 30 dage før påbegyndelse af studiebehandling. Hvis deltageren havde fået foretaget en større operation, skal deltageren være kommet sig tilstrækkeligt over proceduren og/eller eventuelle komplikationer fra operationen, inden undersøgelsesinterventionen påbegyndes.
19. Deltagere med en historie med organtransplantation.
20. Diagnose af immundefekt eller modtage kronisk systemisk steroidbehandling (i dosering over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi.
21. Deltagere med sepsis, ineffektiv galdedrænage med eller uden kolangitis, obstruktiv gulsot eller encefalopati ved screeningsbesøg eller inden for de sidste 2 uger før påbegyndelse af studiebehandling.
22. Tegn på spontan bakteriel peritonitis eller nyresvigt eller allergisk reaktion ved screeningsbesøg eller inden for de sidste to uger før påbegyndelse af studiebehandlingen, alt efter hvad der er tidligere.
23. Gravide eller ammende kvinder.
24. Kendt overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne i både MTL-CEBPA og sorafenib.
25. Anamnese eller bevis for enhver anden tilstand eller terapi, herunder en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der efter investigatorens vurdering kan forstyrre undersøgelsens gennemførelse eller forvirre resultaterne, udgøre en risiko for deltageren, er ikke i deres bedste interesse for at deltage eller kan påvirke deres evne til at følge de protokolspecifikke procedurer i hele undersøgelsens varighed.