Estudo Radomizado de Fase II de MTL-CEBPA Mais Sorafenibe ou Sorafenibe Isolado (OUTREACH2)

1.Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento específico relacionado ao estudo.

2. Homem ou mulher com 18 anos ou mais. 3. HCC avançado histologicamente confirmado com cirrose em um participante com histórico de hepatite B e/ou C. Os participantes com infecção por HCV passada ou em andamento serão elegíveis para o estudo. Os participantes devem ter completado seu tratamento pelo menos 1 mês antes do início da intervenção do estudo e sua carga viral de HCV abaixo do limite de quantificação. Os participantes que são HCV Ab positivos, mas HCV RNA negativos devido a tratamento anterior ou resolução natural serão elegíveis. Os participantes com hepatite B passada ou controlada serão elegíveis desde que sua carga viral de HBV seja inferior a 500 UI/mL antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os participantes em terapia ativa para VHB com cargas virais abaixo de 100 UI/mL devem permanecer na mesma terapia durante a intervenção do estudo.

4.Classificação A de Child-Pugh. 5.Inadequado para ressecção de tumor hepático e/ou refratário à terapia regional loco.

6.Não elegível para transplante de fígado. 7. Teve progressão ou recorrência de CHC após tratamento anterior com atezolizumabe em combinação com bevacizumabe. Participantes com progressão ou recorrência de CHC em uso de inibidores não atezolizumabe anti-PD-1/PD-L1 e agente anti-VEGF não bevacizumabe em combinação ou como agentes únicos, e sem tratamento prévio com atezolizumabe e bevacizumabe, são elegíveis.

8.Naïve para inibidores de tirosina quinase, incluindo sorafenibe, regorafenibe, cabozantinibe e lenvatinibe.

9. Participantes com doença BCLC estágio C. BCLC Estágio B será permitido se não for passível de terapia locorregional ou refratário à terapia locorregional e não passível de uma abordagem de tratamento curativo (Apêndice B).

10.Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1. 11.Tem a capacidade de engolir e reter medicação oral. 12. Expectativa de vida superior a 3 meses no momento do recrutamento. 13.Pelo menos uma lesão hepática mensurável (RECIST v1.1) avaliada pelo investigador.

14.Contagem de plaquetas >70 x109/L. 15. Albumina sérica ≥28g/L. 16.Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤5 x o limite superior do normal (LSN).

17.Bilirrubina ≤50 μmol /L. 18.Glóbulos Brancos (WBC) ≥2,0 x 109/L. 19.Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 109/L. 20.Hemoglobina ≥9,0 g/dL. 21. Razão Normalizada Internacional (INR)

24. Teste de gravidez de sangue negativo para mulheres com potencial para engravidar (dentro de 10 dias antes da primeira administração do medicamento). Nota: uma mulher é considerada em idade fértil após a menarca e até se tornar pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos permanentes de esterilização incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf informações / requisitos adicionais na Seção 5.1.) 25. As participantes do sexo feminino em idade fértil devem usar medidas contraceptivas altamente eficazes* adequadas para prevenir uma nova gravidez durante o tratamento do estudo com MTL-CEBPA e sorafenibe e, além disso, por pelo menos seis meses após a última dose de MTL- CEBPA e seis meses após a última dose de sorafenibe, conforme recomendado na bula do sorafenibe nos EUA (USPI). Para mulheres com potencial reprodutivo que usam um método hormonal de contracepção, recomenda-se o uso concomitante de um segundo método (de barreira). * Métodos altamente eficazes de controle de natalidade são definidos como aqueles que resultam em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta (por exemplo, implantes, injetáveis, contraceptivos orais, alguns dispositivos intrauterinos, oclusão tubária bilateral, abstinência sexual verdadeira de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante ou parceiro vasectomizado). (Consulte informações / requisitos adicionais https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_ HMA_CTFG_Contraception.pdf) 26. Os participantes do sexo masculino com parceiros em idade fértil devem usar contracepção altamente eficaz e são obrigados a usar contracepção de barreira mais um método contraceptivo adicional que juntos resultam em uma taxa de falha de

27.A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação), declaração de abstinência durante a exposição ao IMP e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

28.Capaz de cumprir todos os requisitos do protocolo. Critérios de Exclusão Os participantes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido.

1. Classificação de Child-Pugh B e C.
2. Participantes sem histórico de hepatite B e/ou hepatite C.
3. Participantes com subtipo hepatocelular/colangiocarcinoma fibrolamelar e misto.
4. Participantes sem terapia anterior elegíveis para tratamento de primeira linha com atezolizumabe em combinação com bevacizumabe.
5. Participantes que receberam medicamento(s) em investigação nos últimos 30 dias antes do início do tratamento do estudo.
6. Participantes com ascite clinicamente significativa.
7. Qualquer episódio de sangramento de varizes esofágicas ou outro sangramento descontrolado, incluindo epistaxe clinicamente significativa nos últimos 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
8. Encefalopatia hepática diagnosticada clinicamente nos últimos 6 meses sem resposta à terapia.
9. Participantes com histórico de hemorragia ou perfuração gastrointestinal.
10. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Os participantes com tais metástases previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas por imagem repetida realizada durante a triagem do estudo, clinicamente estáveis ​​e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 28 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A ressonância magnética cerebral é necessária para todos os participantes com metástases cerebrais estáveis ​​na triagem (a tomografia computadorizada será permitida se a ressonância magnética for contraindicada).
11. Participantes administrados com albumina sérica nos últimos 7 dias antes da administração do primeiro tratamento do estudo.
12. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) com contagem de células T CD4+
13. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, BCG e vacina contra febre tifóide . Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
14. Outras malignidades conhecidas que estão progredindo ou necessitaram de tratamento ativo nos últimos 5 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte, como cânceres em estágio inicial tratados com intenção curativa, carcinoma basocelular da pele, carcinoma de células escamosas da pele, câncer cervical in situ ou câncer de mama in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
15. Participantes apresentando um prolongamento basal do intervalo QT/QTc definido como demonstração repetida de um intervalo QTc ≥450ms (homens) e ≥460ms (mulheres) usando a fórmula de correção de Fridericia.
16. Participantes com triagem de pressão arterial diastólica > 90 mm Hg.
17. Doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses a partir da primeira dose da intervenção do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica. Nota: Arritmia medicamente controlada seria permitida.
18. Cirurgia de grande porte nos últimos 30 dias antes do início do tratamento do estudo. Se o participante passou por uma cirurgia de grande porte, o participante deve ter se recuperado adequadamente do procedimento e/ou qualquer complicação da cirurgia antes de iniciar a intervenção do estudo.
19. Participantes com histórico de transplante de órgãos.
20. Diagnóstico de imunodeficiência ou recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora.
21. Participantes com sepse, drenagem biliar ineficaz com ou sem colangite, icterícia obstrutiva ou encefalopatia na visita de triagem ou nas últimas 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
22. Evidência de peritonite bacteriana espontânea ou insuficiência renal ou reação alérgica na visita de triagem ou nas últimas duas semanas antes do início do tratamento do estudo, o que ocorrer primeiro.
23. Mulheres grávidas ou lactantes.
24. Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes de MTL-CEBPA e sorafenibe.
25. Histórico ou evidência de qualquer outra condição ou terapia, incluindo um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que, no julgamento do investigador, possa interferir na condução do estudo ou confundir os resultados, representar um risco para o participante, não está em sua melhor forma interesse em participar ou pode afetar sua capacidade de seguir os procedimentos específicos do protocolo durante o estudo.