Studio di fase II radomizzato su MTL-CEBPA Plus Sorafenib o Sorafenib da solo (OUTREACH2)

1. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi specifica procedura correlata allo studio.

2.Maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni. 3.HCC avanzato istologicamente confermato con cirrosi in un partecipante con una storia di epatite B e/o C. I partecipanti con infezione da HCV pregressa o in corso saranno eleggibili per lo studio. I partecipanti devono aver completato il trattamento almeno 1 mese prima dell'inizio dell'intervento dello studio e la loro carica virale di HCV è inferiore al limite di quantificazione. Saranno idonei i partecipanti che sono HCV Ab positivi ma HCV RNA negativi a causa di un trattamento precedente o di una risoluzione naturale. I partecipanti con epatite B passata o controllata in corso saranno idonei a condizione che la loro carica virale HBV sia inferiore a 500 UI/mL prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. I partecipanti alla terapia HBV attiva con carichi virali inferiori a 100 UI/mL devono rimanere sulla stessa terapia durante l'intero intervento dello studio.

4.Classificazione Child-Pugh A. 5.Inadatto alla resezione del tumore epatico e/o refrattario alla terapia loco regionale.

6. Non idoneo al trapianto di fegato. 7.Aveva progressione o recidiva di HCC in seguito a precedente trattamento con atezolizumab in combinazione con bevacizumab. Sono ammissibili i partecipanti con progressione o recidiva di HCC con inibitori anti-PD-1/PD-L1 non atezolizumab e agenti anti-VEGF non bevacizumab in combinazione o come agenti singoli e nessun precedente trattamento con atezolizumab e bevacizumab.

8.Naïve agli inibitori della tirosina chinasi, inclusi sorafenib, regorafenib, cabozantinib e lenvatinib.

9.Partecipanti con malattia in stadio C BCLC. Lo stadio BCLC B sarà consentito se non suscettibile di terapia locoregionale o refrattario alla terapia locoregionale e non suscettibile di un approccio terapeutico curativo (Appendice B).

10.Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1. 11.Ha la capacità di deglutire e trattenere farmaci per via orale. 12.Aspettativa di vita superiore a 3 mesi al momento dell'assunzione. 13.Almeno una lesione epatica misurabile (RECIST v1.1) valutata dallo sperimentatore.

14.Conta piastrinica >70 x109/L. 15.Albumina sierica ≥28g/L. 16.Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤5 volte il limite superiore della norma (ULN).

17.Bilirubina ≤50 μmol/L. 18.Globuli bianchi (WBC) ≥2,0 x 109/L. 19.Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 109/L. 20. Emoglobina ≥9,0 g/dL. 21. Rapporto internazionale normalizzato (INR)

24.Test di gravidanza ematico negativo per donne in età fertile (entro 10 giorni prima della prima somministrazione del farmaco). Nota: una donna è considerata potenzialmente fertile dopo il menarca e fino alla postmenopausa, a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi permanenti di sterilizzazione comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale. Uno stato post-menopausa è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. ulteriori informazioni/requisiti nella Sezione 5.1.) 25. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci* adeguate a prevenire una nuova gravidanza per la durata del trattamento in studio con MTL-CEBPA e sorafenib e, inoltre, per almeno sei mesi dopo l'ultima dose di MTL- CEBPA e sei mesi dopo l'ultima dose di sorafenib, come raccomandato nel foglietto illustrativo statunitense di sorafenib (USPI). Per le donne con potenziale riproduttivo che usano un metodo contraccettivo ormonale, si raccomanda l'uso concomitante di un secondo metodo (di barriera). * I metodi altamente efficaci di controllo delle nascite sono definiti come quelli che si traducono in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto (ad es. protesi, iniettabili, contraccettivi orali, alcuni dispositivi intrauterini, occlusione tubarica bilaterale, vera astinenza sessuale in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante o del partner vasectomizzato). (Vedi ulteriori informazioni / requisiti https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_ HMA_CTFG_Contraception.pdf) 26. I partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile devono utilizzare una contraccezione altamente efficace e sono tenuti a utilizzare la contraccezione di barriera più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento di

27.L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione), la dichiarazione di astinenza per la durata dell'esposizione all'IMP e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

28. In grado di soddisfare tutti i requisiti del protocollo. Criteri di esclusione I partecipanti non devono partecipare allo studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto.

1. Classificazione Child-Pugh B e C.
2. Partecipanti senza una storia di epatite B e/o epatite C.
3. Partecipanti con sottotipo HCC fibrolamellare e misto epatocellulare/colangiocarcinoma.
4. - Partecipanti senza precedente terapia idonei al trattamento di prima linea con atezolizumab in combinazione con bevacizumab.
5. - Partecipanti che hanno ricevuto farmaci sperimentali negli ultimi 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
6. Partecipanti con ascite clinicamente significativa.
7. Qualsiasi episodio di sanguinamento da varici esofagee o altro sanguinamento incontrollato inclusa l'epistassi clinicamente significativa negli ultimi 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
8. Encefalopatia epatica diagnosticata clinicamente negli ultimi 6 mesi che non risponde alla terapia.
9. - Partecipanti con una storia di emorragia gastrointestinale o perforazione.
10. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con tali metastasi precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto eseguito durante lo screening dello studio, clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 28 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. La scansione cerebrale MRI è richiesta per tutti i partecipanti con metastasi cerebrali stabili allo screening (la scansione TC sarà consentita se la risonanza magnetica è controindicata).
11. - Partecipanti a cui è stata somministrata albumina sierica negli ultimi 7 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio.
12. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con conteggio delle cellule T CD4+
13. Ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I vaccini vivi includono, ma non sono limitati a: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, BCG e tifo . I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
14. Altri tumori maligni noti che stanno progredendo o hanno richiesto un trattamento attivo negli ultimi 5 anni prima dello screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte come tumori allo stadio iniziale trattati con intento curativo, carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ o carcinoma mammario in situ che ha subito una terapia potenzialmente curativa.
15. - Partecipanti che presentano un prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc definito come dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc ≥450 ms (maschi) e ≥460 ms (femmine) utilizzando la formula di correzione di Fridericia.
16. - Partecipanti con una pressione arteriosa diastolica di screening> 90 mm Hg.
17. - Malattie cardiovascolari clinicamente significative entro 12 mesi dalla prima dose dell'intervento in studio, tra cui insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV della New York Heart Association, angina instabile, infarto del miocardio, accidente vascolare cerebrale o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica. Nota: l'aritmia controllata dal medico sarebbe consentita.
18. - Chirurgia maggiore negli ultimi 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Se il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante, il partecipante deve essersi ripreso adeguatamente dalla procedura e/o da eventuali complicazioni dovute all'intervento chirurgico prima di iniziare l'intervento dello studio.
19. Partecipanti con una storia di trapianto di organi.
20. Diagnosi di immunodeficienza o terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva.
21. - Partecipanti con sepsi, drenaggio biliare inefficace con o senza colangite, ittero ostruttivo o encefalopatia alla visita di screening o nelle ultime 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
22. - Evidenza di peritonite batterica spontanea o insufficienza renale, o reazione allergica alla visita di screening o nelle ultime due settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, se precedente.
23. Donne in gravidanza o in allattamento.
24. Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti sia di MTL-CEBPA che di sorafenib.
25. Anamnesi o evidenza di qualsiasi altra condizione o terapia, incluso un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che, a giudizio dello sperimentatore, può interferire con la conduzione dello studio o confondere i risultati, rappresentare un rischio per il partecipante, non è nelle migliori condizioni interesse a partecipare o può influire sulla loro capacità di seguire le procedure specifiche del protocollo per la durata dello studio.