Radomisert fase II-studie av MTL-CEBPA Plus Sorafenib eller Sorafenib alene (OUTREACH2)

1.Skriftlig informert samtykke innhentet før en spesifikk prøverelatert prosedyre.

2. Mann eller kvinne 18 år eller eldre. 3. Histologisk bekreftet avansert HCC med cirrhose hos en deltaker med en historie med hepatitt B og/eller C. Deltakere med tidligere eller pågående HCV-infeksjon vil være kvalifisert for studien. Deltakerne må ha fullført behandlingen minst 1 måned før start av studieintervensjon og deres HCV-virusmengde under kvantifiseringsgrensen. Deltakere som er HCV Ab-positive, men HCV RNA-negative på grunn av tidligere behandling eller naturlig oppløsning vil være kvalifisert. Deltakere med tidligere eller kontrollert pågående hepatitt B vil være kvalifisert så lenge deres HBV-virusmengde er mindre enn 500 IE/ml før første dose av studiemedikamentet. Deltakere på aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forbli på samme terapi under studieintervensjonen.

4.Child-Pugh-klassifisering A. 5.Uegnet for levertumorreseksjon og/eller refraktær mot lokoregional terapi.

6.Ikke kvalifisert for levertransplantasjon. 7. Hadde progresjon eller tilbakefall av HCC etter tidligere behandling med atezolizumab i kombinasjon med bevacizumab. Deltakere med progresjon eller tilbakefall av HCC på ikke-atezolizumab anti-PD-1/PD-L1-hemmere og ikke-bevacizumab anti-VEGF-middel i kombinasjon eller som enkeltmidler, og ingen tidligere behandling med atezolizumab og bevacizumab, er kvalifisert.

8. Naiv overfor tyrosinkinasehemmere, inkludert sorafenib, regorafenib, cabozantinib og lenvatinib.

9. Deltakere med BCLC stadium C sykdom. BCLC-stadium B vil tillates hvis den ikke er mottakelig for lokoregional terapi eller refraktær for lokoregional terapi, og ikke er mottakelig for en kurativ behandlingstilnærming (vedlegg B).

10.Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0 eller 1. 11.Har evnen til å svelge og beholde orale medisiner. 12. Forventet levealder over 3 måneder ved rekruttering. 13.Minst én målbar leverlesjon (RECIST v1.1) vurdert av utrederen.

14. Blodplateantall >70 x109/L. 15.Serumalbumin ≥28g/L. 16.Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤5 x øvre normalgrense (ULN).

17. Bilirubin ≤50 μmol /L. 18. Hvite blodlegemer (WBC) ≥2,0 x 109/L. 19.Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 x 109/L. 20. Hemoglobin ≥9,0 g/dL. 21. Internasjonalt normalisert forhold (INR)

24. Negativ blodgraviditetstest for kvinner i fertil alder (innen 10 dager før første legemiddeladministrering). Merk: en kvinne anses som fruktbar etter menarche og inntil den blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak.https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf(se tilleggsinformasjon/krav i avsnitt 5.1.) 25. Kvinnelige deltakere i fertil alder må bruke svært effektive* prevensjonstiltak som er tilstrekkelige til å forhindre ny graviditet under varigheten av studiebehandlingen med MTL-CEBPA og sorafenib og i tillegg i minst seks måneder etter siste dose av MTL- CEBPA og seks måneder utover siste dose sorafenib, som anbefalt i sorafenibs amerikanske pakningsvedlegg (USPI). For kvinner med reproduksjonspotensial som bruker en hormonell prevensjonsmetode, anbefales samtidig bruk av en andre (barriere)metode. * Svært effektive prevensjonsmetoder er definert som de som resulterer i lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig (f.eks. implantater, injiserbare p-piller, enkelte intrauterine enheter, bilateral tubal okklusjon, ekte seksuell avholdenhet i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren eller den vasektomierte partneren). (Se tilleggsinformasjon / krav https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_ HMA_CTFG_Prevensjon.pdf) 26. Mannlige deltakere med partnere i fertil alder må bruke svært effektiv prevensjon og er pålagt å bruke barriereprevensjon pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en feilrate på

27. Avholdenhet er bare akseptabelt hvis det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder), erklæring om avholdenhet for varigheten av eksponering for IMP og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

28.Kunne overholde alle kravene i protokollen. Eksklusjonskriterier Deltakere bør ikke delta i studien hvis noen av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt.

1. Child-Pugh klassifisering B og C.
2. Deltakere uten en historie med hepatitt B og/eller hepatitt C.
3. Deltakere med fibrolamellær og blandet hepatocellulær/cholangiocarcinoma subtype HCC.
4. Deltakere uten tidligere behandling som er kvalifisert for førstelinjebehandling med atezolizumab i kombinasjon med bevacizumab.
5. Deltakere som mottok undersøkelsesmedisin(er) i løpet av de siste 30 dagene før studiebehandlingsstart.
6. Deltakere med klinisk signifikant ascites.
7. Enhver episode med blødning fra øsofagusvaricer eller annen ukontrollert blødning, inkludert klinisk meningsfull neseblødning i løpet av de siste 3 månedene før studiebehandlingsstart.
8. Klinisk diagnostisert leverencefalopati de siste 6 månedene uten respons på terapi.
9. Deltakere med en historie med gastrointestinal blødning eller perforasjon.
10. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede slike metastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile i minst 4 uker ved gjentatt bildebehandling utført under studiescreening, klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 28 dager før første dose av studieintervensjon. MR-hjerneskanning er nødvendig for alle deltakere med stabile hjernemetastaser ved screening (CT-skanning er tillatt dersom MR er kontraindisert).
11. Deltakere administrert med serumalbumin i løpet av de siste 7 dagene før den første studiebehandlingsadministrasjonen.
12. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) med CD4+ T-celletall
13. Fikk en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiebehandlingen. Levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, BCG og tyfusvaksine . Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
14. Kjent annen malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 5 årene før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død, slik som kreft i tidlig stadium behandlet med kurativ hensikt, basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, in situ livmorhalskreft eller in situ brystkreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.
15. Deltakere som presenterer en baseline-forlengelse av QT/QTc-intervall definert som gjentatt demonstrasjon av et QTc-intervall ≥450ms (hanner) og ≥460ms (kvinner) ved bruk av Fridericias korreksjonsformel.
16. Deltakere med et screening diastolisk blodtrykk >90 mm Hg.
17. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 12 måneder fra første dose av studieintervensjon, inkludert New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt, cerebral vaskulær ulykke eller hjertearytmi assosiert med hemodynamisk ustabilitet. Merk: Medisinsk kontrollert arytmi vil være tillatt.
18. Større operasjon innen de siste 30 dagene før studiebehandlingsstart. Hvis deltakeren gjennomgikk en større operasjon, må deltakeren ha kommet seg tilstrekkelig etter inngrepet og/eller eventuelle komplikasjoner fra operasjonen før studieintervensjonen startet.
19. Deltakere med en historie med organtransplantasjon.
20. Diagnostisering av immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi.
21. Deltakere med sepsis, ineffektiv galledrenasje med eller uten kolangitt, obstruktiv gulsott eller encefalopati ved screeningbesøk eller innen de siste 2 ukene før studiebehandlingsstart.
22. Bevis på spontan bakteriell peritonitt eller nyresvikt, eller allergisk reaksjon ved screeningbesøk eller i løpet av de siste to ukene før oppstart av studiebehandlingen, avhengig av hva som inntreffer tidligere.
23. Gravide eller ammende kvinner.
24. Kjent overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene til både MTL-CEBPA og sorafenib.
25. Historie eller bevis på enhver annen tilstand eller terapi, inkludert en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som, etter etterforskerens vurdering, kan forstyrre studiegjennomføringen eller forvirre resultatene, utgjøre en risiko for deltakeren, er ikke i sitt beste interesse for å delta, eller kan påvirke deres evne til å følge protokollspesifikke prosedyrer under studiens varighet.