SKLB1028 与补救化疗在 FLT3 突变的复发或难治性 (R/R) AML 患者中的研究 (ALIVE)
SKLB1028 与补救化疗在一线治疗难治或复发的 FLT3 突变急性髓性白血病患者中的 3 期、开放标签、多中心、随机研究（ALIVE）
研究概览
详细说明
符合条件的受试者将以 2:1 的比例随机分配接受 SKLB1028 或补救化疗。 受试者将在治疗开始前最多 14 天进入筛选期。 在随机化之前，将为每个受试者预先选择挽救化疗方案。 选项将包括低剂量阿糖胞苷 (LoDAC)、阿扎胞苷、高三尖杉酯碱 (HHT)、阿糖胞苷和阿柔比星 (HAA) 或氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子 (FLAG)。 随机分组将根据预选挽救化疗的适应症和强度进行分层。
受试者将在连续 28 天的周期内每天两次口服 SKLB1028。 挽救化疗组的受试者将按照指南的要求接受化疗。 接受 SKLB1028、LoDAC 或氮杂胞苷的受试者将继续接受治疗，直到满足治疗中止标准。 接受 HAA 或 FLAG 的受试者将接受 1 个治疗周期，并将在第一个周期后评估反应。 疗效评估后，受试者可根据研究者的决定接受第二个化疗周期。 将接受第二个周期的化疗。
确定了供体并在治疗后完全缓解的受试者可以在不离开研究的情况下进行造血干细胞移植 (HSCT)。 由于对治疗无反应或疾病进展而退出的挽救化疗组中的受试者，如果研究者判断 SKLB1028 可能使患者受益，则可以改用 SKLB1028。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Ting Liu, Chief doctor
- 电话号码：+862885422364
- 邮箱：liuting@scu.edu.cn
学习地点
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Sichuan
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Chengdu、Sichuan、中国
- 招聘中
- West China Hospital of Sichuan University
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接触：
- Ting Liu, Chief doctor
- 电话号码：028-85422364
- 邮箱：liuting@scu.edu.cn
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 患者自愿参加本研究并签署知情同意书。
- 年龄≥18岁，性别不限。
- 根据世界卫生组织 (WHO) 2016 年分类，根据病理学和形态学结果确定，患者被诊断为原发性 AML 或继发于骨髓增生异常综合征 (MDS) 的 AML。
患者在一线 AML 治疗（有或没有 HSCT）后难治或复发。
- 一线AML治疗难治性定义为：患者在初始治疗下未达到完全缓解/完全缓解伴血液学恢复不完全/完全缓解伴血小板恢复不完全（CR/CRi/CRp）。 符合标准治疗条件的患者必须接受至少 1 个周期的含蒽环类药物的诱导治疗，标准剂量用于所选诱导方案。 不符合标准治疗条件的患者必须接受至少 1 次完整的诱导治疗，根据研究者的评估，诱导治疗被视为诱导该患者缓解的最佳治疗选择。
- 一线AML治疗后早期复发定义为：患者一线治疗后达到CR/CRi/CRp，6个月内复发并伴有血液学复发。
- 一线AML治疗后晚期复发定义为：患者一线治疗后达到CR/CRi/CRp，6个月后出现血液学复发；
- 患者的骨髓或全血 FLT3 突变呈阳性。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2。
- 根据研究者的评估，患者有资格接受预选的挽救性化疗。
患者必须符合临床实验室测试所示的以下标准：
- 血清天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤ 3.0 x 正常上限 (ULN)；
- 血清总胆红素 ≤ 1.5 x ULN；
- 血清肌酐≤ 3.0 x ULN 或估计的肾小球滤过率 > 30 mL/min。
- 患者适合口服研究药物。
- 育龄女性或男性患者同意自签署知情同意书之日起至末次服药后180天采取有效的非药物避孕措施，不捐献精子或卵子。
排除标准：
- 患者被诊断为急性早幼粒细胞白血病（APL），或BCR-ABL阳性白血病（急变期慢性粒细胞白血病）。
- 患者患有继发于其他肿瘤（MDS 除外）先前化疗的 AML。
- 伴有中枢神经系统 (CNS) 受累的 AML（定义为高度怀疑中枢神经系统受累并伴有影像学证据支持的临床症状）。
- 难治性低钾血症或低镁血症，对症治疗难以纠正，既往有反复发作。
- 患者目前患有具有临床意义的移植物抗宿主病 (GVHD) 或正在接受针对 GVHD 的全身皮质醇激素治疗。
- 患者之前曾被诊断出患有另一种恶性肿瘤（以下情况除外：至少 5 年无病；接受过治疗的非黑色素瘤皮肤癌、乳腺癌原位癌或宫颈上皮内瘤变 [无论疾病状态如何] 的患者；局限性前列腺癌伴有治疗后无复发或进展，预计可治愈，如放疗或手术）
- 患者具有临床上显着的凝血特征异常，例如弥散性血管内凝血 (DIC)、血友病 A、血友病 B 和血管性血友病。
- 患者在研究前4周内进行过大手术（大手术的定义依据《医疗技术临床应用管理办法》中规定的三级和四级手术），或之前的任何侵入性手术尚未完全恢复手术。
- 患者在首次研究给药前 4 周内接受过放射治疗。
- 患者患有纽约心脏协会 (NYHA) 3 级或 4 级充血性心力衰竭或患者过去有 NYHA 3 级或 4 级充血性心力衰竭病史，除非在进入研究前 1 个月内进行的筛查超声心动图导致左心室射血分数≥ 45%。
- 患者有心动过缓且心率低于 50 次/分钟，起搏器使用者除外。
- 筛选期间三次 Fridericia 校正 QT 间期 (QTcF) 平均值的患者，男性 > 450 ms，女性 > 470 ms。
- 筛查时确诊或疑似长 QT 综合征的患者（包括长 QT 综合征家族史）。
- 二度（Mobitz II）或三度房室传导阻滞疾病患者（使用起搏器的患者除外）。
- 筛选前6个月内有未控制的心绞痛或心肌梗塞的患者。
- 患者在筛查期间出现完全性左束支传导阻滞。
- 新发有临床意义的心律失常（贫血、感染和AML引起的窦性心动过速除外）或既往有心律失常需要长期服用QT间期延长药物的患者。
- 患者有活动性不受控制的感染。
- 乙肝表面抗原阳性或有乙肝病史，近3个月HBV-DNA≥2000 IU/mL；患者是肝
- 抗人类免疫缺陷病毒抗体或抗梅毒螺旋体特异性抗体阳性的患者。
- 患者在第一次研究给药前服用了 <2 周的细胞毒性化疗药物，或 <5 个半衰期的非细胞毒性药物（羟基脲和其他用于控制高白细胞增多症的治疗除外）。
- 患者在首次研究给药前 2 周内服用过 CYP 2C8 和 CYP 3A4 强诱导剂或抑制剂。
- 患者既往接受过除索拉非尼以外的其他FLT3抑制剂（Gilteritinib、Quizatinib、Crenolanib等）。
- 怀孕（筛查期间血液妊娠试验阳性）和哺乳期女性。
- 研究者认为患者不适合本研究。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：SKLB1028
受试者将在连续 28 天的周期中每天两次口服 150 毫克 (BID)
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SKLB1028 将通过口服胶囊给药，每次 150 毫克，每天两次 (BID)。
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ACTIVE_COMPARATOR：挽救性化疗
化疗将以 28 天为周期进行。 服用低剂量阿糖胞苷 (LoDAC) 的受试者每天两次通过皮下 (SC) 或静脉内 (IV) 注射 10 至 20 毫克阿糖胞苷，持续 7 至 14 天。 服用阿扎胞苷的受试者将每天通过 SC 或 IV 接受 75 mg/m^2，持续 5 至 7 天。 使用高三尖杉酯碱 (HHT)、阿糖胞苷和阿柔比星 (HAA) 的受试者将通过静脉注射 2 mg/m^2 的 HHT，持续 7 天（第 1 至 7 天）（或 HHT 2 mg/m^2，每天两次，第 1 天）至 3);阿糖胞苷100~200 mg/m^2静脉注射7天（第1~7天），阿柔比星20 mg/d静脉注射7天（第1~7天）。 使用氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) (FLAG) 的受试者将通过静脉注射每天 30 mg/m^2 氟达拉滨，持续 5 天（第 2 至 6 天），1000~2000 mg/m2 阿糖胞苷每天通过静脉注射，持续 5 天（第 2 至 6 天），每天通过 SC 或静脉注射 300 g/m^2 G-CSF，持续 5 天（第 1 至 5 天）。 化疗结束后，持续给予G-CSF直至ANC>0.5 x 10^9 / L。 |
低剂量阿糖胞苷 (LoDAC)；氮胞苷;高三尖杉酯碱 (HHT)、阿糖胞苷和阿柔比星 (HAA) 或氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子 (FLAG) 将通过皮下 (SC) 和/或静脉内 (IV) 注射给药。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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中期分析：实验组的 CR/CRh 率。
大体时间：长达 4 年。
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完全缓解和部分血液学恢复的完全缓解 (CR/CRh) 率定义为达到 CR 或 CRh 的受试者人数除以反应分析集 (RAS) 中的受试者人数。
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长达 4 年。
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最终分析：总生存期（OS）
大体时间：长达 4 年。
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总生存期定义为从随机化日期到任何原因死亡日期的时间。
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长达 4 年。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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关键次要终点：无事件生存期 (EFS)。
大体时间：长达 4 年。
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EFS 定义为从随机分组到治疗失败（4 个周期内未达到复合完全缓解 (CRc) 或部分缓解 (PR)）、复发（不包括 PR 后复发）或任何原因死亡的时间，以先发生者为准。
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长达 4 年。
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缓解持续时间 (DOR)。
大体时间：长达 4 年。
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缓解持续时间包括复合完全缓解持续时间（CRc）、完全缓解持续时间（CR）/完全缓解伴血液学部分恢复（CRh）、CRh持续时间、CR持续时间和反应持续时间（CRc+部分缓解（PR）） .
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长达 4 年。
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无白血病生存期 (LFS)
大体时间：长达 4 年。
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LFS 定义为从首次 CR 日期到记录的复发日期（不包括 PR 复发）或达到 CR 的参与者死亡日期（复发日期或死亡日期 - 首次 CR 疾病评估日期 + 1）的时间。
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长达 4 年。
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复合完全缓解率
大体时间：长达 4 年。
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CR 率定义为达到 CR 最佳反应的参与者人数除以分析人群中的参与者人数。
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长达 4 年。
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CR时间(TTR)
大体时间：长达 4 年。
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至 CR 的时间 (TTR) 定义为从随机化日期到 CR 日期的时间定义为从随机化日期到 CR 日期的时间
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长达 4 年。
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移植率
大体时间：长达 4 年。
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移植率定义为接受造血干细胞移植 (HSCT) 的参与者的百分比。
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长达 4 年。
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输血转化率和输血独立率。
大体时间：长达 4 年。
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输血转化率定义为受试者的基线输血依赖性（TD，在 C1D1 之前的 28 天内接受过红细胞或血小板输注）到非输血依赖性（输血依赖性，TI，≥56 天没有红细胞或血小板输注）比例；非输血依赖维持率定义为在基线非输血依赖 (TI) 受试者的试验期间维持 TI 状态的受试者比例。
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长达 4 年。
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通过不良事件评估安全性。
大体时间：长达 4 年。
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不良事件 (AE) 被定义为在服用研究药物或接受研究程序的参与者中发生的任何不良医学事件，并且不一定与该治疗有因果关系。
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长达 4 年。
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SKLB1028 的群体药代动力学
大体时间：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天、第 2 周期第 1 天和第 3 周期第 1 天：给药前。一个周期是28天。
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观察到的谷浓度（Ctrough）
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第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天、第 2 周期第 1 天和第 3 周期第 1 天：给药前。一个周期是28天。
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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