Studie SKLB1028 versus záchranná chemoterapie u pacientů s relapsem nebo refrakterní (R/R) AML s mutací FLT3 (ALIVE)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti se dobrovolně zúčastnili této studie a podepsali informovaný souhlas.
2. Věk≥18 let, bez omezení pohlaví.
3. Pacient má diagnózu primární AML nebo AML sekundární k myelodysplastickému syndromu (MDS) podle patologických a morfologických výsledků podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) 2016.

4. Pacient je refrakterní na léčbu AML první linie nebo po ní relabuje (s HSCT nebo bez ní).

   1. Refrakterní na léčbu AML první linie je definován jako: pacient nedosáhl kompletní remise/kompletní remise s neúplným hematologickým zotavením/kompletní remise s neúplným obnovením trombocytů (CR/CRi/CRp) při počáteční terapii. Pacient způsobilý pro standardní terapii musí dostat alespoň 1 cyklus indukční terapie obsahující antracykliny ve standardní dávce pro zvolený indukční režim. Pacient, který není vhodný pro standardní terapii, musí podstoupit alespoň 1 úplný blok indukční terapie, který je podle hodnocení zkoušejícího považován za optimální volbu terapie k navození remise u tohoto pacienta.
   2. Časný relaps po léčbě AML první linie je definován jako: pacienti dosáhli CR/CRi/CRp po léčbě první linie a do 6 měsíců došlo k relapsu s hematologickým relapsem.
   3. Pokročilý relaps po léčbě AML první linie je definován jako: pacienti dosáhli CR/CRi/CRp po léčbě první linie a po 6 měsících relabovali s hematologickým relapsem;
5. Pacient je pozitivní na mutaci FLT3 v kostní dřeni nebo plné krvi.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Pacient je způsobilý pro předem vybranou záchrannou chemoterapii podle hodnocení zkoušejícího.

8. Pacient musí splňovat následující kritéria uvedená v klinických laboratorních testech:

   1. Sérová aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN);
   2. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN;
   3. Sérový kreatinin ≤ 3,0 x ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace > 30 ml/min.
9. Pacient je vhodný pro perorální podávání studovaného léku.
10. Pacientka nebo pacient ve fertilním věku souhlasí s užíváním účinné nelékové antikoncepce ode dne podpisu informovaného souhlasu do 180 dnů po poslední dávce a nebude darovat sperma ani vajíčka.

Kritéria vyloučení:

1. Pacientovi byla diagnostikována akutní promyelocytární leukémie (APL) nebo BCR-ABL-pozitivní leukémie (chronická myeloidní leukémie v blastické krizi).
2. Pacient má AML sekundární po předchozí chemoterapii jiných novotvarů (kromě MDS).
3. AML s postižením centrálního nervového systému (CNS) (definováno jako vysoce suspektní postižení CNS s klinickými symptomy podpořenými důkazy ze zobrazení).
4. Refrakterní hypokalémie nebo hypomagnezémie, kterou je obtížné napravit symptomatickou léčbou a která se v minulosti opakovala.
5. Pacient v současné době trpí klinicky významnou chorobou štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo je léčen systémovou hormonální léčbou kortizolem pro GVHD.
6. U pacienta byla dříve diagnostikována jiná malignita (kromě následujících případů: bez onemocnění po dobu nejméně 5 let; Pacienti s léčeným nemelanomovým karcinomem kůže, karcinomem prsu in situ nebo cervikální intraepiteliální neoplazií [bez ohledu na stav onemocnění]; Lokalizovaný karcinom prostaty s žádná recidiva nebo progrese, u níž se očekává vyléčení po léčbě, jako je radioterapie nebo chirurgický zákrok)
7. Pacient má klinicky významnou abnormalitu koagulačního profilu, jako je diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), hemofilie A, hemofilie B a von Willebrandova choroba.
8. Pacient prodělal větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před studií (definice velkého chirurgického zákroku byla založena na operacích úrovně 3 a 4 stanovených v Manažerských opatřeních pro klinickou aplikaci lékařské technologie) nebo se plně nezotavil z jakékoli předchozí invazivní úkon.
9. Pacient má radiační terapii během 4 týdnů před první studijní dávkou.
10. Pacient má městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association (NYHA) nebo pacient s anamnézou městnavého srdečního selhání třídy 3 nebo 4 NYHA v minulosti, pokud screeningový echokardiogram provedený do 1 měsíce před vstupem do studie nevede k nálezu v levé komoře ejekční frakce, která je ≥ 45 %.
11. Pacient má bradykardii a srdeční frekvence je nižší než 50 tepů/min, s výjimkou uživatele kardiostimulátoru.
12. Pacienti s průměrnou hodnotou trojnásobného Fridericia-korigovaného QT intervalu (QTcF) v období screeningu, muži > 450 ms, ženy > 470 ms.
13. Pacienti s diagnostikovaným nebo suspektním syndromem dlouhého QT při screeningu (včetně rodinné anamnézy syndromu dlouhého QT).
14. Pacienti s atrioventrikulární blokádou druhého stupně (Mobitz II) nebo třetího stupně (kromě pacientů, kteří používají kardiostimulátor).
15. Pacienti s nekontrolovanou anginou pectoris nebo infarktem myokardu 6 měsíců před screeningem.
16. Pacient má během screeningu kompletní blok levého raménka.
17. Pacienti s novými klinicky významnými arytmiemi (s výjimkou sinusové tachykardie způsobené anémií, infekcí a AML) nebo pacienti s předchozími arytmiemi, které vyžadují dlouhodobé užívání léků s účinky prodlužujícími QT interval.
18. Pacient má aktivní nekontrolovanou infekci.
19. Pacienti jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B nebo mají hepatitidu B v anamnéze s HBV-DNA ≥2000 IU/ml v posledních 3 měsících; Pacienti jsou hep
20. Pacienti s pozitivními protilátkami proti viru lidské imunodeficience nebo specifickými protilátkami proti Treponema pallidum.
21. Pacient má cytotoxické chemoterapeutické léky < 2 týdny nebo necytotoxické léky < 5 poločasů před první studijní dávkou (kromě hydroxyurey a jiných léčebných postupů používaných ke kontrole hyperleukocytózy).
22. Pacienti užívali silné induktory nebo inhibitory CYP 2C8 a CYP 3A4 během 2 týdnů před první studijní dávkou.
23. Pacienti již dříve dostávali jiné inhibitory FLT3 (Gilteritinib, Quizatinib, Crenolanib atd.), kromě sorafenibu.
24. Těhotná (pozitivní krevní těhotenský test ve screeningovém období) a kojící žena.
25. Pacienti nejsou podle názoru výzkumníka vhodní pro studii.