Um estudo de SKLB1028 versus quimioterapia de resgate em pacientes com LMA recidivante ou refratária (R/R) com mutação no FLT3 (ALIVE)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes se voluntariaram para participar deste estudo e assinaram o termo de consentimento informado.
2. Idade≥18 anos, sem limitação de gênero.
3. O paciente tem diagnóstico de LMA primária ou LMA secundária à síndrome mielodisplásica (SMD), conforme determinado por resultados patológicos e morfológicos, de acordo com a classificação de 2016 da Organização Mundial da Saúde (OMS).

4. O paciente é refratário ou recidivou após a terapia de primeira linha para LMA (com ou sem HSCT).

   1. Refratário ao tratamento de LMA de primeira linha é definido como: o paciente não obteve remissão completa/remissão completa com recuperação hematológica incompleta/remissão completa com recuperação plaquetária incompleta (CR/CRi/CRp) sob terapia inicial. Um paciente elegível para terapia padrão deve receber pelo menos 1 ciclo de uma terapia de indução contendo antraciclina na dose padrão para o regime de indução selecionado. Um paciente não elegível para a terapia padrão deve ter recebido pelo menos 1 bloco completo de terapia de indução considerada a escolha ideal de terapia para induzir a remissão para esse paciente de acordo com a avaliação do investigador.
   2. A recidiva precoce após a terapia de primeira linha com LMA é definida como: os pacientes atingiram CR/CRi/CRp após o tratamento de primeira linha e recidivaram em 6 meses com recidiva hematológica.
   3. A recidiva avançada após terapia de primeira linha com LMA é definida como: os pacientes alcançaram CR/CRi/CRp após tratamento de primeira linha e recidivaram após 6 meses com recidiva hematológica;
5. O paciente é positivo para a mutação FLT3 na medula óssea ou no sangue total.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. O paciente é elegível para quimioterapia de resgate pré-selecionada de acordo com a avaliação do investigador.

8. O paciente deve atender aos seguintes critérios, conforme indicado nos testes laboratoriais clínicos:

   1. Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase séricas ≤ 3,0 x limite superior do normal (LSN);
   2. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN;
   3. Creatinina sérica ≤ 3,0 x LSN ou taxa de filtração glomerular estimada > 30 mL/min.
9. O paciente é adequado para administração oral do medicamento do estudo.
10. Pacientes do sexo feminino ou masculino em idade fértil concordam em tomar contraceptivos não medicamentosos eficazes a partir da data de assinatura de um consentimento informado até 180 dias após a última dose e não doarão esperma ou óvulos.

Critério de exclusão:

1. O paciente foi diagnosticado como leucemia promielocítica aguda (APL) ou leucemia BCR-ABL positiva (leucemia mielóide crônica em crise blástica).
2. Paciente tem LMA secundária a quimioterapia prévia para outras neoplasias (exceto SMD).
3. LMA com envolvimento do sistema nervoso central (SNC) (definido como envolvimento altamente suspeito do SNC com sintomas clínicos apoiados por evidências de imagem).
4. Hipocalemia ou hipomagnesemia refratária, difícil de ser corrigida por tratamento sintomático e recorrente no passado.
5. O paciente está atualmente sofrendo de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) clinicamente significativa ou recebendo terapia com hormônio cortisol sistêmico para GVHD.
6. O paciente foi previamente diagnosticado com outra malignidade (exceto nos seguintes casos: livre de doença por pelo menos 5 anos; Pacientes com câncer de pele não melanoma tratado, carcinoma in situ de mama ou neoplasia intraepitelial cervical [independentemente do estado da doença]; Câncer de próstata localizado com sem recorrência ou progressão que se espera que seja curada após o tratamento, como radioterapia ou cirurgia)
7. O paciente tem anormalidade clinicamente significativa do perfil de coagulação, como coagulação intravascular disseminada (DIC), hemofilia A, hemofilia B e doença de von Willebrand.
8. O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores ao estudo (a definição de cirurgia de grande porte foi baseada nas cirurgias de nível 3 e nível 4 estipuladas nas Medidas de gerenciamento para aplicação clínica de tecnologia médica) ou não se recuperou totalmente de qualquer cirurgia invasiva anterior Operação.
9. O paciente recebe radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo.
10. O paciente tem insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA) ou paciente com histórico de insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da NYHA no passado, a menos que um ecocardiograma de triagem realizado 1 mês antes da entrada no estudo resulte em um ventrículo esquerdo fração de ejeção ≥ 45%.
11. Paciente apresenta bradicardia e frequência cardíaca inferior a 50 batimentos/min, exceto para usuário de marca-passo.
12. Pacientes com valor médio triplicado do intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) no período de triagem, masculino > 450 ms, feminino > 470 ms.
13. Pacientes com diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT longo na triagem (incluindo história familiar de síndrome do QT longo).
14. Pacientes com doença de bloqueio atrioventricular de segundo grau (Mobitz II) ou terceiro grau (exceto pacientes que usam marca-passo).
15. Pacientes com angina não controlada ou infarto do miocárdio em 6 meses antes da triagem.
16. O paciente tem um bloqueio completo do ramo esquerdo durante a triagem.
17. Pacientes com novas arritmias clinicamente significativas (exceto taquicardia sinusal causada por anemia, infecção e LMA) ou pacientes com arritmias prévias que requerem uso prolongado de medicamentos com efeitos de prolongamento do intervalo QT.
18. O paciente tem uma infecção ativa descontrolada.
19. Os pacientes são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B ou têm história de hepatite B, com HBV-DNA ≥2.000 UI/mL nos últimos 3 meses; Os pacientes estão com hepatite
20. Pacientes com anticorpos anti-vírus da imunodeficiência humana positivos ou anticorpos específicos anti-Treponema pallidum.
21. O paciente tem medicamentos quimioterápicos citotóxicos <2 semanas ou medicamentos não citotóxicos <5 meias-vidas antes da primeira dose do estudo (exceto hidroxiureia e outros tratamentos usados ​​para controlar a hiperleucocitose).
22. Os pacientes tomaram indutores ou inibidores fortes de CYP 2C8 e CYP 3A4 dentro de 2 semanas antes da primeira dose do estudo.
23. Os pacientes receberam anteriormente outros inibidores de FLT3 (Gilteritinib, Quizatinib, Crenolanib, etc.), exceto sorafenib.
24. Grávida (teste de gravidez de sangue positivo no período de triagem) e fêmea lactante.
25. Os pacientes não são adequados para o estudo na opinião do investigador.