Uno studio su SKLB1028 rispetto alla chemioterapia di salvataggio in pazienti con LMA recidivante o refrattaria (R/R) con mutazione FLT3 (ALIVE)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti si sono offerti volontari per partecipare a questo studio e hanno firmato il modulo di consenso informato.
2. Età≥18 anni, nessuna limitazione di genere.
3. Il paziente ha una diagnosi di AML primaria o AML secondaria a sindrome mielodisplastica (MDS) come determinato dai risultati patologici e morfologici, secondo la classificazione 2016 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

4. Il paziente è refrattario o recidivo dopo la terapia di prima linea per LMA (con o senza HSCT).

   1. Il trattamento refrattario alla LMA di prima linea è definito come: il paziente non ha raggiunto la remissione completa/remissione completa con recupero ematologico incompleto/remissione completa con recupero piastrinico incompleto (CR/CRi/CRp) durante la terapia iniziale. Un paziente idoneo per la terapia standard deve ricevere almeno 1 ciclo di una terapia di induzione contenente antraciclina nella dose standard per il regime di induzione selezionato. Un paziente non idoneo alla terapia standard deve aver ricevuto almeno 1 blocco completo della terapia di induzione vista come la scelta ottimale della terapia per indurre la remissione per questo paziente secondo la valutazione dello sperimentatore.
   2. La recidiva precoce dopo la terapia di prima linea per LMA è definita come: i pazienti hanno raggiunto CR/CRi/CRp dopo il trattamento di prima linea e recidiva entro 6 mesi con recidiva ematologica.
   3. La recidiva avanzata dopo la terapia di prima linea per LMA è definita come: i pazienti hanno raggiunto CR/CRi/CRp dopo il trattamento di prima linea e hanno avuto una recidiva dopo 6 mesi con recidiva ematologica;
5. Il paziente è positivo per la mutazione FLT3 nel midollo osseo o nel sangue intero.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Il paziente è idoneo per la chemioterapia di salvataggio preselezionata in base alla valutazione dello sperimentatore.

8. Il paziente deve soddisfare i seguenti criteri come indicato nei test clinici di laboratorio:

   1. Aspartato aminotransferasi sierica e alanina aminotransferasi ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN);
   2. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN;
   3. Creatinina sierica ≤ 3,0 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare stimata > 30 ml/min.
9. Il paziente è idoneo alla somministrazione orale del farmaco oggetto dello studio.
10. Pazienti di sesso femminile o maschile in età fertile accettano di assumere contraccettivi efficaci non farmacologici dalla data di firma del consenso informato fino a 180 giorni dopo l'ultima dose e non doneranno sperma o ovociti.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente è stato diagnosticato come leucemia promielocitica acuta (APL) o leucemia BCR-ABL-positiva (leucemia mieloide cronica in crisi blastica).
2. Il paziente ha una LMA secondaria a una precedente chemioterapia per altre neoplasie (eccetto MDS).
3. AML con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) (definito come coinvolgimento del SNC altamente sospetto con sintomi clinici supportati da prove di imaging).
4. Ipokaliemia refrattaria o ipomagnesemia che è difficile da correggere con un trattamento sintomatico e che si è ripresentata in passato.
5. Il paziente è attualmente affetto da malattia del trapianto contro l'ospite clinicamente significativa (GVHD) o sta ricevendo una terapia sistemica con ormone cortisolo per GVHD.
6. Il paziente è stato precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno (tranne nei seguenti casi: libero da malattia da almeno 5 anni; pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma trattato, carcinoma mammario in situ o neoplasia intraepiteliale cervicale [indipendentemente dallo stato della malattia]; carcinoma prostatico localizzato con nessuna recidiva o progressione che dovrebbe essere curata dopo il trattamento, come la radioterapia o la chirurgia)
7. Il paziente ha un'anomalia clinicamente significativa del profilo della coagulazione, come la coagulazione intravascolare disseminata (DIC), l'emofilia A, l'emofilia B e la malattia di von Willebrand.
8. Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti lo studio (la definizione di intervento chirurgico maggiore era basata sugli interventi chirurgici di livello 3 e 4 previsti nelle misure di gestione per l'applicazione clinica della tecnologia medica) o non si è completamente ripreso da qualsiasi intervento invasivo precedente operazione.
9. - Il paziente è sottoposto a radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose dello studio.
10. - Paziente con insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA) o paziente con una storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA 3 o 4 in passato, a meno che un ecocardiogramma di screening eseguito entro 1 mese prima dell'ingresso nello studio risulti in un ventricolo sinistro frazione di eiezione ≥ 45%.
11. Il paziente ha bradicardia e la frequenza cardiaca è inferiore a 50 battiti/min, ad eccezione dell'utilizzatore di pacemaker.
12. Pazienti con valore medio dell'intervallo QT (QTcF) triplicato corretto da Fridericia nel periodo di screening, maschi > 450 ms, femmine > 470 ms.
13. Pazienti con diagnosi o sospetta sindrome del QT lungo allo screening (inclusa una storia familiare di sindrome del QT lungo).
14. Pazienti con malattia da blocco atrioventricolare di secondo grado (Mobitz II) o terzo grado (ad eccezione dei portatori di pacemaker).
15. Pazienti con angina incontrollata o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti lo screening.
16. Il paziente presenta un blocco di branca sinistro completo durante lo screening.
17. Pazienti con nuove aritmie clinicamente significative (ad eccezione della tachicardia sinusale causata da anemia, infezione e AML) o pazienti con precedenti aritmie che richiedono l'uso a lungo termine di farmaci con effetti di prolungamento dell'intervallo QT.
18. Il paziente ha un'infezione attiva non controllata.
19. I pazienti sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B o hanno una storia di epatite B, con HBV-DNA ≥2000 UI/mL negli ultimi 3 mesi; I pazienti sono hep
20. Pazienti con anticorpi anti-virus dell'immunodeficienza umana positivi o anticorpi specifici anti-Treponema pallidum.
21. - Il paziente ha farmaci chemioterapici citotossici <2 settimane o farmaci non citotossici <5 emivite prima della prima dose dello studio (eccetto idrossiurea e altri trattamenti usati per controllare l'iperleucocitosi).
22. I pazienti hanno assunto potenti induttori o inibitori del CYP 2C8 e del CYP 3A4 nelle 2 settimane precedenti la prima dose dello studio.
23. I pazienti hanno ricevuto in precedenza altri inibitori FLT3 (Gilteritinib, Quizatinib, Crenolanib, ecc.), ad eccezione di sorafenib.
24. Incinta (test di gravidanza del sangue positivo nel periodo di screening) e in allattamento Femmina.
25. I pazienti non sono idonei per lo studio secondo l'opinione dello sperimentatore.