Badanie SKLB1028 w porównaniu z chemioterapią ratunkową u pacjentów z nawrotową lub oporną (R/R) AML z mutacją FLT3 (ALIVE)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci zgłosili się na ochotnika do udziału w tym badaniu i podpisali formularz świadomej zgody.
2. Wiek ≥18 lat, bez ograniczeń płci.
3. U pacjenta rozpoznano pierwotną AML lub AML wtórną do zespołu mielodysplastycznego (MDS) na podstawie wyników patologicznych i morfologicznych, zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2016.

4. Pacjent jest oporny na leczenie lub ma nawrót po leczeniu pierwszego rzutu AML (z lub bez HSCT).

   1. Oporny na leczenie pierwszego rzutu AML definiuje się jako: pacjent nie osiągnął całkowitej remisji/całkowitej remisji z niepełną regeneracją hematologiczną/całkowitą remisją z niepełną regeneracją płytek krwi (CR/CRi/CRp) w ramach terapii początkowej. Pacjent kwalifikujący się do leczenia standardowego musi otrzymać co najmniej 1 cykl terapii indukcyjnej zawierającej antracyklinę w standardowej dawce wybranego schematu indukcyjnego. Pacjent niekwalifikujący się do standardowej terapii musiał otrzymać co najmniej 1 pełny blok terapii indukcyjnej, co zostało uznane za optymalny wybór terapii do wywołania remisji u tego pacjenta, zgodnie z oceną badacza.
   2. Wczesny nawrót po leczeniu pierwszej linii AML definiuje się jako: pacjenci osiągnęli CR/CRi/CRp po leczeniu pierwszej linii i nawrót w ciągu 6 miesięcy z nawrotem hematologicznym.
   3. Zaawansowany nawrót po leczeniu pierwszej linii AML definiuje się jako: pacjenci osiągnęli CR/CRi/CRp po leczeniu pierwszej linii i nawrót po 6 miesiącach z nawrotem hematologicznym;
5. Pacjent jest dodatni pod względem mutacji FLT3 w szpiku kostnym lub krwi pełnej.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Pacjent kwalifikuje się do wybranej wcześniej chemioterapii ratunkowej zgodnie z oceną badacza.

8. Pacjent musi spełniać następujące kryteria wskazane w klinicznych badaniach laboratoryjnych:

   1. Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa w surowicy ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN);
   2. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN;
   3. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 3,0 x GGN lub szacunkowa szybkość przesączania kłębuszkowego > 30 ml/min.
9. Pacjent jest odpowiedni do doustnego podawania badanego leku.
10. Pacjentka lub pacjentka w wieku rozrodczym wyraża zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji nielekowej od daty podpisania świadomej zgody do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki i nie będzie oddawać nasienia ani komórek jajowych.

Kryteria wyłączenia:

1. U pacjenta rozpoznano ostrą białaczkę promielocytową (APL) lub białaczkę BCR-ABL-dodatnią (przewlekła białaczka szpikowa w przełomie blastycznym).
2. Pacjent ma AML wtórną do wcześniejszej chemioterapii z powodu innych nowotworów (z wyjątkiem MDS).
3. AML z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (zdefiniowana jako wysoce prawdopodobne zajęcie OUN z objawami klinicznymi potwierdzonymi dowodami obrazowymi).
4. Oporna na leczenie hipokaliemia lub hipomagnezemia, którą trudno skorygować leczeniem objawowym i która nawracała w przeszłości.
5. Pacjent obecnie cierpi na klinicznie istotną chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię hormonem kortyzolu z powodu GVHD.
6. U pacjenta zdiagnozowano wcześniej inny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem następujących przypadków: bez choroby przez co najmniej 5 lat; pacjentów z leczonym nieczerniakowym rakiem skóry, rakiem piersi in situ lub śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy [niezależnie od stopnia zaawansowania choroby]; miejscowym rakiem gruczołu krokowego z brak nawrotu lub progresji, która powinna zostać wyleczona po leczeniu, takim jak radioterapia lub operacja)
7. U pacjenta występują klinicznie istotne nieprawidłowości profilu krzepnięcia, takie jak rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), hemofilia A, hemofilia B i choroba von Willebranda.
8. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni przed badaniem (definicja poważnej operacji była oparta na operacjach poziomu 3 i 4 określonych w „Środkach postępowania w przypadku klinicznego zastosowania technologii medycznej”) lub nie w pełni wyzdrowiał po jakimkolwiek wcześniejszym zabiegu inwazyjnym operacja.
9. Pacjent ma radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badaną.
10. Pacjent ma zastoinową niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA) lub pacjent z zastoinową niewydolnością serca klasy 3 lub 4 według NYHA w przeszłości w wywiadzie, chyba że echokardiogram przesiewowy wykonany w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem do badania wykaże obecność lewej komory frakcja wyrzutowa, która wynosi ≥ 45%.
11. Pacjent ma bradykardię, a częstość akcji serca jest mniejsza niż 50 uderzeń/min, z wyjątkiem osoby ze stymulatorem serca.
12. Pacjenci ze średnią wartością trzykrotnego odstępu QT skorygowanego metodą Fridericia (QTcF) w okresie przesiewowym, mężczyźni > 450 ms, kobiety > 470 ms.
13. Pacjenci z rozpoznanym lub podejrzewanym zespołem wydłużonego QT podczas badania przesiewowego (w tym wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT).
14. Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia (Mobitz II) lub trzeciego stopnia (z wyjątkiem pacjentów z rozrusznikiem serca).
15. Pacjenci z niekontrolowaną dusznicą bolesną lub zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
16. Pacjent ma całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa podczas badania przesiewowego.
17. Pacjenci z nowymi klinicznie istotnymi zaburzeniami rytmu (z wyjątkiem tachykardii zatokowej spowodowanej niedokrwistością, infekcją i AML) lub pacjenci z wcześniejszymi zaburzeniami rytmu wymagającymi długotrwałego stosowania leków wydłużających odstęp QT.
18. Pacjent ma aktywną, niekontrolowaną infekcję.
19. Pacjenci mają pozytywny wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub mają zapalenie wątroby typu B w wywiadzie, z HBV-DNA ≥2000 IU/ml w ciągu ostatnich 3 miesięcy; Pacjenci są hep
20. Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności lub swoistymi przeciwciałami przeciwko Treponema pallidum.
21. Pacjent ma cytotoksyczne chemioterapeutyki <2 tygodnie lub leki niecytotoksyczne <5 okresów półtrwania przed pierwszą badaną dawką (z wyjątkiem hydroksymocznika i innych metod leczenia stosowanych do kontrolowania hiperleukocytozy).
22. Pacjenci przyjmowali silne induktory lub inhibitory CYP 2C8 i CYP 3A4 w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanej.
23. Pacjenci otrzymywali wcześniej inne inhibitory FLT3 (gilterytynib, quizatynib, krenolanib itp.), z wyjątkiem sorafenibu.
24. Kobieta w ciąży (pozytywny test ciążowy z krwi w okresie przesiewowym) i karmiąca.
25. Zdaniem badacza pacjenci nie nadają się do badania.