标准与放射生物学指导剂量选择的肝癌 SBRT (SAVIOR)

原发性和继发性（又名肝转移）肝胆癌导致越来越多的患者发病，这主要是因为只有少数患者适合治愈性治疗；大多数患者的选择有限，生存率低。 首先，原发性肝胆管癌是国际上最常见的恶性肿瘤之一。 尽管它们在工业化世界中出现的频率较低；然而，原发性肝胆癌的发病率是北美上升最快的癌症之一。 不可切除的肝胆癌的治疗，包括化学疗法和肝动脉栓塞术，与低反应率和极差的生存率相关。 其次，肝脏转移性疾病很常见，并且与原发性肝胆癌一样，会导致显着的发病率和死亡率。 转移到肝脏的结直肠癌是一种常见的扩散模式，有时是转移性疾病的唯一部位。 尸检研究表明，40% 的结肠癌患者因疾病局限于肝脏而失败。 大约 50% 的乳腺癌和前列腺癌转移性死亡与肝转移有关：每年有 43,000 名女性和 34,000 名男性。 这导致了这样一种假设，即并非所有转移都是弥漫性的，并且在对寡转移进行积极的局部治疗可能导致疾病的长期控制的情况下，可能会发生“寡转移”。 这一假说正在获得对目前认为转移总是全身性的信念的支持。 寡转移理论的证据见于结肠、肉瘤、黑色素瘤和乳腺的已治疗寡转移手术系列。 如果转移确实局限于肝脏，并且如果存在针对局部肝内疾病的有效治疗方法，则积极的局部治疗可能会导致一些患者治愈。 鉴于肝脏病变（原发性和继发性）患者目前几乎没有选择，如果能够安全有效地提供有效的大剂量局灶性肝脏放射治疗方案，则全国癌症存活率的潜在收益是巨大的。

最近的技术进步使得可以对小肿瘤进行精确的高剂量放射治疗，同时保留病变周围关键结构的功能。 使用这些技术，肺癌、乳腺癌、肾癌和其他癌症转移患者的控制率超过 80%。 我们假设使用立体定向放射疗法治疗肝癌可能具有类似的控制率。

长期以来，人们一直认为外照射放疗在治疗肝肿瘤方面的作用非常有限。 历史上这是因为局部消融所需的最小剂量超过了会导致肝毒性的剂量，肝毒性可能是病态的并导致死亡。 立体定向放射治疗 (SBRT) 的技术发展重新引起了人们对 HCC 放射治疗的兴趣。 对于 SBRT，先进的技术用于非常准确地将高总剂量以每天少量的剂量输送到目标，同时避免剂量输送到周围的健康结构。 这项 HCC 研究主要由密歇根和斯德哥尔摩的两个小组完成，他们证明，将高剂量辐射输送到有限体积的肝脏在局部控制和存活方面具有可喜的结果，并且具有可接受的毒性。 SBRT 作为一种消融根治性局部治疗提供，而不是低姑息剂量。 截至 2015 年，共有 11 个主要系列报告了约 300 名接受立体定向放射治疗作为 HCC 主要治疗方法的患者的肿瘤反应和生存率。 在 8 个系列中的 7 个系列中，报告的定义为完全和部分的客观反应百分比≥64%。 已观察到 11.7 至 32 个月的中位生存期。 基于多个病例系列试验的毒性表明该治疗被认为是安全的。 最常见的 CTC 3-4 级毒性是肝酶升高。

然而，没有公认的剂量或给药方案。 肝脏 SBRT 未被实践接受的原因是缺乏标准方案，而且大多数剂量选择研究都是基于轶事经验或小型单一机构剂量递增研究。 此外，剂量递增研究显示了包括死亡在内的已知伤害风险。 鉴于肝癌患者的相对异质性、小样本量和高伤害风险，可以测试的共识剂量方案仍然难以捉摸。

一种解决方案是个体化剂量选择，以减少患者解剖结构、癌症类型、病变大小和运动的异质性的影响。 肝脏对外部光束照射的耐受性取决于治疗的体积和分次计划。 Lawrence 等人发现，发展为 III 级或 IV 级辐射诱发肝病 (RILD) 的患者往往接受更高的平均剂量，并且与未患肝病的患者相比，正常肝脏的保留更少。 在最初的分析中，45 名接受低于 37 Gy（每次 1.5 Gy，bid）的全肝平均剂量的患者均未发生 RILD，而 34 名接受超过 37 Gy 的平均剂量的患者中有 9 名发生 RILD发展了这种并发症。 密歇根大学的另一项研究观察了 26 名接受高达 72.6 Gy 放射剂量治疗的肝胆癌患者，每次 1.5 Gy bid 并同时给予肝内氟脱氧尿苷。 与接受局灶性高剂量放射治疗但未接受全肝放射治疗的患者相比，接受 36 Gy 全肝放射治疗的患者更容易发生 RILD。 这些研究表明，通过使用现代适形辐射计划，可以安全地提供杀肿瘤剂量的辐射。 最近，基于对在密歇根大学接受治疗的 200 多名肝脏恶性肿瘤患者的分析，我们对剂量、受照肝脏体积和 RILD 之间的关系有了更好的了解。 该分析表明，对于受照射的小有效肝脏体积，可以开出比先前估计的高得多的辐射剂量。 除了受照射的剂量和体积外，其他几个因素也与 RILD 的风险增加显着相关，包括使用 BUdR 化疗（相对于 FuDR）、原发性肝胆癌诊断（相对于转移性癌症诊断）和男性。 排除 32 名接受 BudR 治疗的患者，留下 169 名接受 1.5 Gy bid 治疗并同时接受 FudR 治疗的患者，对于转移和原发性肝胆癌患者，与 5% RILD 风险相关的平均肝脏剂量分别为 37 Gy 和 32 Gy，1.5 Gy bid . 假设肝脏的 α/β 比率为 2.5 Gy，则与 5% RILD 风险相关的相应平均肝脏剂量为 33 Gy 和 28 Gy，每次 2 Gy，以及 28.2 Gy 和 25.1 Gy，每次 10 次，用于转移和原发性肝癌。 自 2004 年以来，该放射生物学指南已在伦敦地区癌症计划中使用，并通过 REB 批准的前瞻性收集病例系列。 这种放射生物学指导的个体化剂量选择现已在伦敦常规使用，显示出非常好的耐受性，可以立即实施。 剂量可以递增和递减，以考虑患者解剖结构、肿瘤和正常组织运动、合并症、病变大小、病变数量和正常肝脏功能的变化。 然而，这种新技术相对于姑息治疗的价值尚不清楚。 特别是，基于寡转移酶理论的剂量递增是否具有生存优势。

对于无法切除的病例，SBRT 已被证明是一种安全的替代方案，适用于几乎没有选择（如果有的话）的患者。 然而，既没有确定合适的剂量方案，也没有确定对重要临床终点（包括生存期）的影响；并且没有发表随机试验来指导管理。 基于放射生物学参数的个体化剂量选择保证了每位患者的安全剂量递增或递减。 因此，一项 III 期随机临床研究比较了姑息性外照射和放射生物学