SBRT padrão versus dose guiada radiobiologicamente selecionada em câncer de fígado (SAVIOR)

O câncer hepatobiliar primário e secundário (também conhecidos como metástases hepáticas) causa morbidade substancial em um número crescente de pacientes, principalmente devido ao fato de que apenas uma minoria de pacientes é adequada para tratamento curativo; a maioria dos pacientes tem opções limitadas e taxas de sobrevida baixas. Primeiro, os cânceres primários do trato hepatobiliar são uma das neoplasias malignas mais comuns internacionalmente. Embora ocorram com menos frequência no mundo industrializado; no entanto, a incidência de câncer hepatobiliar primário é um dos cânceres que mais cresce na América do Norte. Tratamentos para câncer hepatobiliar irressecável, incluindo quimioterapia e embolização arterial hepática, estão associados a baixas taxas de resposta e sobrevida muito baixa. Em segundo lugar, a doença metastática para o fígado é comum e, como o câncer hepatobiliar primário, causa significativa morbidade e mortalidade. O câncer colorretal metastático para o fígado é um padrão comum de disseminação, às vezes como o único local da doença metastática. Estudos de autópsia mostraram que 40% dos pacientes com câncer de cólon falham com a doença confinada ao fígado. Aproximadamente 50% das mortes metastáticas de câncer de mama e próstata estão associadas a metástases hepáticas: 43.000 mulheres e 34.000 homens por ano. Isso levou à hipótese de que nem todas as metástases são difusas e que a "oligometástase" pode ocorrer onde a terapia local agressiva para a oligometástase pode levar ao controle da doença a longo prazo. Essa hipótese está ganhando apoio sobre a crença atualmente mantida de que as metástases são sempre sistêmicas. A evidência para a teoria da oligometástase é encontrada em séries cirúrgicas de oligometástases tratadas do cólon, sarcoma, melanoma e mama. Se as metástases estivessem realmente confinadas ao fígado e se existisse uma terapia eficaz para a doença intra-hepática localizada, a terapia local agressiva pode levar à cura em alguns pacientes. Dado que os pacientes com lesões hepáticas (primárias e secundárias) atualmente têm poucas opções, os ganhos potenciais na sobrevida nacional do câncer são substanciais se um regime eficaz de tratamento com radiação focal hepática de alta dose puder ser administrado com segurança e eficácia.

Avanços tecnológicos recentes tornaram possível administrar altas doses de radioterapia precisamente em pequenos tumores, preservando a função em estruturas críticas ao redor da lesão. Com essas técnicas, taxas de controle superiores a 80% foram alcançadas em pacientes com metástase de câncer de pulmão, mama, rim e outros. Nossa hipótese é que taxas de controle semelhantes podem ser viáveis ​​usando radioterapia estereotáxica para cânceres de fígado.

A radioterapia de feixe externo tem sido considerada como tendo um papel muito limitado no tratamento de tumores hepáticos. Isso ocorreu historicamente porque a dose mínima necessária para a ablação local excedeu a dose que resultaria em toxicidade hepática que pode ser mórbida e causar a morte. O desenvolvimento técnico da radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) renovou o interesse pela radiação para o CHC. Para SBRT, técnicas avançadas são usadas para entregar com muita precisão uma alta dose total ao alvo em um pequeno número de frações diárias, evitando a entrega de dose nas estruturas saudáveis ​​circundantes. Esta pesquisa no CHC foi feita principalmente por dois grupos, em Michigan e Estocolmo, que demonstraram que a entrega de altas doses de radiação a volumes limitados do fígado teve resultados promissores em termos de controle local e sobrevida com toxicidade aceitável. O SBRT é oferecido como um tratamento local radical ablativo em oposição a baixas doses paliativas. No total, até 2015, onze séries primárias relataram a resposta tumoral e a sobrevida de cerca de 300 pacientes que foram tratados com radioterapia estereotáxica corporal como terapia primária para CHC. A porcentagem relatada de respostas objetivas definidas como completas e parciais foi ≥64% em 7 de 8 séries. Foi observada sobrevida mediana entre 11,7 e 32 meses. A toxicidade, com base em vários estudos de série de casos, indica que o tratamento é considerado seguro. A toxicidade CTC de grau 3-4 mais comum foi a elevação das enzimas hepáticas.

No entanto, não há dose aceita ou regime de dosagem. A razão para a falta de aceitação do SBRT hepático na prática é a falta de um regime padrão e o fato de que a maioria dos estudos de seleção de dose é baseada em experiências anedóticas ou em pequenos estudos de escalonamento de dose em uma única instituição. Além disso, riscos conhecidos de danos, incluindo morte, foram demonstrados em estudos de escalonamento de dose. Dada a relativa heterogeneidade de pacientes com câncer de fígado, amostras pequenas e alto risco de danos, um regime de dose de consenso que pode ser testado permanece indefinido.

Uma solução é individualizar a seleção da dose para diminuir o impacto da heterogeneidade da anatomia do paciente, tipo de câncer, tamanho da lesão e movimento. A tolerância do fígado à irradiação externa depende do volume tratado e do esquema de fracionamento. Lawrence et al descobriram que os pacientes que desenvolveram doença hepática induzida por radiação de grau III ou IV (RILD) tendiam a receber uma dose média mais alta e a poupar menos o fígado normal do que aqueles que não o faziam. Na análise original, nenhum dos 45 pacientes que receberam uma dose média em todo o fígado inferior a 37 Gy (em 1,5 Gy por fração bid) desenvolveu RILD, enquanto 9 dos 34 pacientes que receberam uma dose média superior a 37 Gy desenvolveu esta complicação. Outro estudo da Universidade de Michigan analisou 26 pacientes com câncer hepatobiliar tratados com doses de radiação de até 72,6 Gy, em lances de 1,5 Gy e administração intra-hepática concomitante de fluorodesoxiuridina. Os pacientes tratados com um componente de radiação de fígado total de 36 Gy eram mais propensos a desenvolver RILD em comparação com aqueles tratados com radiação focal de alta dose sem radiação de fígado inteiro. Esses estudos indicam que, usando o planejamento moderno de radiação conformada, é possível administrar doses tumoricidas de radiação com segurança. Mais recentemente, desenvolvemos uma melhor compreensão da relação entre dose, volume de fígado irradiado e RILD, com base na análise de mais de 200 pacientes com neoplasias hepáticas tratados na Universidade de Michigan. Esta análise demonstra que, para um pequeno volume efetivo de fígado irradiado, podem ser prescritas doses muito mais altas de radiação do que as estimadas anteriormente. Além da dose e do volume irradiado, vários outros fatores foram significativamente associados ao aumento do risco de RILD, incluindo o uso de quimioterapia BUdR (versus FuDR), diagnóstico primário de câncer hepatobiliar (versus diagnóstico de câncer metastático) e sexo masculino. Excluindo 32 pacientes tratados com BudR, deixando 169 pacientes tratados com 1,5 Gy bid com FudR concomitante, a dose hepática média associada a um risco de 5% de RILD para pacientes com metástases e câncer hepatobiliar primário foi de 37 Gy e 32 Gy, em 1,5 Gy bid . Assumindo uma relação alfa/beta para o fígado de 2,5 Gy, as doses hepáticas médias correspondentes associadas a um risco de 5% de RILD são 33 Gy e 28 Gy em 2 Gy por fração, e 28,2 Gy e 25,1 Gy em 10 frações, para metástases e câncer primário de fígado, respectivamente. Esta orientação radiobiológica tem sido usada no Programa Regional de Câncer de Londres desde 2004 com uma série de casos coletados prospectivamente aprovados pelo REB. Esta seleção de dose individualizada guiada radiobiologicamente é agora usada rotineiramente em Londres, tem mostrado uma tolerabilidade muito boa e pode ser implementada imediatamente. As doses podem ser aumentadas e reduzidas para levar em conta a variação na anatomia do paciente, tumor e movimento do tecido normal, comorbidades, tamanho da lesão, número de lesões e função do fígado normal. No entanto, o valor desta nova técnica em relação ao tratamento paliativo é desconhecido. Em particular, existe uma vantagem de sobrevivência para o aumento da dose com base na teoria das oligometástases.

Para casos irressecáveis, o SBRT demonstrou ser uma alternativa segura para pacientes com poucas ou nenhuma opção. No entanto, nem o regime de dose apropriado nem o impacto em desfechos clínicos importantes, incluindo a sobrevida, foram determinados; e nenhum estudo randomizado foi publicado para orientar o manejo. A seleção de dose individualizada com base em parâmetros radiobiológicos promete um escalonamento ou descalonamento seguro da dose para cada paciente. Portanto, um estudo clínico randomizado de fase III comparando radiação de feixe externo paliativo e radiobiologicamente