Normaali vs. radiobiologisesti ohjattu annos Valittu SBRT maksasyövässä (SAVIOR)

Primaarinen ja sekundaarinen (eli maksametastaasit) maksa-sappisyöpä aiheuttavat merkittävää sairastuvuutta yhä useammalle potilaille ensisijaisesti siitä syystä, että vain pieni osa potilaista soveltuu parantavaan hoitoon; Suurimmalla osalla potilaista on rajalliset vaihtoehdot ja huono eloonjäämisaste. Ensinnäkin maksan ja sappiteiden primaariset syövät ovat yksi yleisimmistä pahanlaatuisista kasvaimista kansainvälisesti. Vaikka niitä esiintyy harvemmin teollistuneessa maailmassa; primaarisen maksasappisyövän ilmaantuvuus on kuitenkin yksi nopeimmin lisääntyvistä syövistä Pohjois-Amerikassa. Leikkauskelvottoman maksasyövän hoidot, mukaan lukien kemoterapia ja maksavaltimoiden embolisaatio, liittyvät alhaisiin vasteasteisiin ja erittäin huonoon eloonjäämiseen. Toiseksi metastaattinen maksasairaus on yleinen ja aiheuttaa primaarisen maksasappisyövän tapaan merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Metastaattinen paksusuolen syöpä maksaan on yleinen leviämismalli, joskus se on ainoa metastaattisen taudin paikka. Ruumiinavaustutkimukset ovat osoittaneet, että 40 % paksusuolensyöpäpotilaista epäonnistuu maksassa. Noin 50 % rinta- ja eturauhassyövän aiheuttamista metastasoituneista kuolemista liittyy maksaetäpesäkkeisiin: 43 000 naista ja 34 000 miestä vuodessa. Tämä on johtanut hypoteesiin, että kaikki etäpesäkkeet eivät ole diffuuseja ja että "oligometastaasseja" voi esiintyä silloin, kun oligometastaasin aggressiivinen paikallinen hoito voi johtaa taudin pitkäaikaiseen hallintaan. Tämä hypoteesi on saamassa tukea nykyiselle uskolle, jonka mukaan etäpesäkkeet ovat aina systeemisiä. Todisteita oligometastaasiteoriasta löytyy paksusuolen, sarkooman, melanooman ja rinnan oligometastaasien kirurgisista sarjoista. Jos etäpesäkkeet rajoittuivat todella maksaan ja jos paikalliseen intrahepaattiseen sairauteen oli olemassa tehokasta hoitoa, aggressiivinen paikallinen hoito voi johtaa joidenkin potilaiden parantumiseen. Koska potilailla, joilla on maksavaurioita (sekä primaarinen että sekundaarinen), on tällä hetkellä vain vähän vaihtoehtoja, potentiaaliset edut kansallisessa syövän eloonjäämisessä ovat huomattavia, jos tehokas korkean annoksen fokaalinen maksasäteilyhoito voitaisiin antaa turvallisesti ja tehokkaasti.

Viimeaikainen teknologinen kehitys on mahdollistanut suurten sädehoitoannosten jakamisen juuri pieniin kasvaimiin säilyttäen samalla toiminnan vauriota ympäröivissä kriittisissä rakenteissa. Näillä tekniikoilla on saavutettu yli 80 %:n kontrolliasteet potilailla, joilla on keuhko-, rinta-, munuaissyöpien ja muiden syöpien aiheuttamia etäpesäkkeitä. Oletamme, että samanlaiset kontrollinopeudet voivat olla mahdollisia käyttämällä stereotaktista sädehoitoa maksasyöpien hoidossa.

Ulkoisella sädehoidolla on pitkään katsottu olevan hyvin rajallinen rooli maksakasvainten hoidossa. Tämä on historiallisesti johtunut siitä, että paikalliseen ablaatioon tarvittava vähimmäisannos ylitti annoksen, joka johtaisi maksatoksisuuteen, joka voi olla sairasta ja aiheuttaa kuoleman. Stereotaktisen kehon sädehoidon (SBRT) tekninen kehitys herätti uudelleen kiinnostuksen HCC:n säteilyyn. SBRT:ssä edistyneitä tekniikoita käytetään erittäin tarkasti suuren kokonaisannoksen toimittamiseen kohteeseen pienessä määrässä päivittäisiä fraktioita samalla, kun vältetään annoksen toimittaminen ympäröiviin terveisiin rakenteisiin. Tämän HCC-tutkimuksen teki pääasiassa kaksi ryhmää, Michiganissa ja Tukholmassa, jotka osoittivat, että suurten säteilyannosten toimituksella rajoitettuihin maksatilavuuksiin oli lupaavia tuloksia paikallisen hallinnan ja selviytymisen kannalta hyväksyttävällä myrkyllisyydellä. SBRT:tä tarjotaan ablatiivisena, radikaalina paikallisena hoitona, toisin kuin pieniä lievittäviä annoksia. Yhteensä vuodesta 2015 lähtien yksitoista primäärisarjaa raportoi kasvainvasteesta ja eloonjäämisestä noin 300 potilaalla, joita on hoidettu stereotaktisella kehon sädehoidolla HCC:n ensisijaisena hoitona. Täydellisiksi ja osittaisiksi määriteltyjen objektiivisten vasteiden raportoitu prosenttiosuus oli ≥64 % 7 sarjassa 8:sta. Eloonjäämisajan mediaani on 11,7 ja 32 kuukauden välillä. Toksisuus, joka perustuu useisiin tapaussarjatutkimuksiin, osoittaa, että hoitoa pidetään turvallisena. Yleisin CTC-luokan 3–4 toksisuus oli maksaentsyymien nousu.

Hyväksyttyä annosta tai annosohjelmaa ei kuitenkaan ole. Syy siihen, ettei maksan SBRT:tä ole hyväksytty käytännössä, on tämä vakiohoito-ohjelman puute ja se, että useimmat annoksenvalintatutkimukset perustuvat anekdoottisiin kokemuksiin tai pieniin yksittäisten laitosten annoksen korotustutkimuksiin. Lisäksi tunnetut haitalliset riskit, mukaan lukien kuolema, on osoitettu annoksen korotustutkimuksissa. Kun otetaan huomioon maksasyövän potilaiden suhteellinen heterogeenisuus, pieni näytekoko ja suuri haittariski, yksimielinen annostusohjelma, jota voidaan testata, on edelleen vaikeasti saavutettavissa.

Yksi ratkaisu on yksilöidä annosvalinta potilaan anatomian, syövän tyypin, vaurion koon ja liikkeen heterogeenisyyden vähentämiseksi. Maksan sietokyky ulkoiselle sädesäteilylle riippuu käsitellystä tilavuudesta ja fraktiointiaikataulusta. Lawrence ym. havaitsivat, että potilaat, joille kehittyi asteen III tai IV säteilyn aiheuttama maksasairaus (RILD), saivat yleensä suuremman keskiannoksen ja he säästävät vähemmän normaalia maksaa kuin niillä, joilla ei ollut. Alkuperäisessä analyysissä yhdellekään niistä 45 potilaasta, jotka saivat keskiannoksen koko maksaan alle 37 Gy (1,5 Gy per fraktio bid), ei kehittynyt RILD:tä, kun taas yhdeksällä 34 potilaasta, jotka saivat keskiannoksen yli 37 Gy. kehitti tämän komplikaation. Toisessa Michiganin yliopiston tutkimuksessa tarkasteltiin 26 maksa-sappisyöpää sairastavaa potilasta, joita hoidettiin säteilyannoksilla 72,6 Gy:iin asti 1,5 Gy:n kahdessa päivässä ja samanaikaisesti maksansisäisellä fluorodeoksiuridiinilla. Potilaat, joita hoidettiin 36 Gy:n kokomaksasäteilyn komponentilla, saivat todennäköisemmin RILD:n verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin fokaalista suuriannoksisella säteilyllä ilman koko maksasäteilyä. Nämä tutkimukset osoittavat, että nykyaikaisella konformisella säteilysuunnittelulla on mahdollista antaa kasvaimia tappavia säteilyannoksia turvallisesti. Viime aikoina olemme kehittäneet paremman ymmärryksen annoksen, säteilytetyn maksan tilavuuden ja RILD:n välisestä suhteesta, joka perustuu yli 200 Michiganin yliopistossa hoidettujen maksan pahanlaatuisten kasvainten potilaaseen tehtyyn analyysiin. Tämä analyysi osoittaa, että pienelle tehokkaalle säteilytetylle maksatilavuudelle voidaan määrätä paljon suurempia säteilyannoksia kuin aiemmin arvioitiin. Säteilytetyn annoksen ja tilavuuden lisäksi useat muut tekijät liittyivät merkitsevästi lisääntyneeseen RILD-riskiin, mukaan lukien BUdR-kemoterapian käyttö (versus FuDR), primaarinen hepatobiliaarisen syövän diagnoosi (verus metastaattinen syöpädiagnoosi) ja miessukupuoli. Lukuun ottamatta 32 potilasta, joita hoidettiin BudR:llä, ja jäljelle jää 169 potilasta, joita hoidettiin annoksella 1,5 Gy kahdesti ja samanaikaisesti FudR:n kanssa, keskimääräinen maksaannos, joka liittyi 5 %:n RILD-riskiin potilailla, joilla on etäpesäkkeitä ja primaarinen maksasappisyöpä, oli 37 Gy ja 32 Gy 1,5 Gy:llä kahdesti päivässä. . Jos maksan alfa/beta-suhteeksi oletetaan 2,5 Gy, vastaavat keskimääräiset maksaannokset, jotka liittyvät 5 %:n RILD-riskiin, ovat 33 Gy ja 28 Gy 2 Gy:ssä fraktiota kohden ja 28,2 Gy ja 25,1 Gy 10 fraktiossa metastaaseille. ja primaarinen maksasyöpä. Tätä radiobiologista ohjetta on käytetty Lontoon alueellisessa syöpäohjelmassa vuodesta 2004 REB:n hyväksymän, prospektiivisen kerätyn tapaussarjan kanssa. Tämä radiobiologisesti ohjattu yksilöllinen annosvalinta on nyt rutiininomaisessa käytössä Lontoossa, sen siedettävyys on ollut erittäin hyvä ja se voidaan ottaa käyttöön välittömästi. Annoksia voidaan suurentaa ja pienentää potilaan anatomian, kasvaimen ja normaalin kudoksen liikkeen, liitännäissairauksien, vaurion koon, leesioiden lukumäärän ja normaalin maksan toiminnan huomioon ottamiseksi. Tämän uuden tekniikan arvoa palliatiiviseen hoitoon verrattuna ei kuitenkaan tunneta. Erityisesti, onko annoksen suurentamisesta eloonjäämisetua oligometastaasiteorian perusteella.

Ei-leikkaustapauksissa SBRT on osoitettu turvalliseksi vaihtoehdoksi potilaille, joilla on vain vähän vaihtoehtoja, jos ollenkaan. Asianmukaista annosohjelmaa tai vaikutusta tärkeisiin kliinisiin päätetapahtumiin, mukaan lukien eloonjääminen, ei kuitenkaan ole määritetty. eikä satunnaistettuja tutkimuksia ole julkaistu hoidon ohjaamiseksi. Radiobiologisiin parametreihin perustuva yksilöllinen annosvalinta lupaa turvallisen annoksen nostamisen tai deeskaloinnin jokaiselle potilaalle. Siksi vaiheen III satunnaistettu kliininen tutkimus, jossa verrataan palliatiivista ulkoista sädesäteilyä ja radiobiologisesti