肝癌における標準対放射線生物学的にガイドされた線量選択 SBRT (SAVIOR)

原発性および続発性（別名肝転移）の肝胆道がんは、根治的治療に適しているのは少数の患者のみであるという事実が主な原因で、患者数の増加に伴い実質的な罹患率を引き起こしています。大多数の患者は選択肢が限られており、生存率は悲惨です。 まず、肝胆道の原発性がんは、国際的に最も一般的な悪性腫瘍の 1 つです。 工業化された世界ではあまり頻繁に発生しませんが。ただし、原発性肝胆道がんの発生率は、北米で最も急速に上昇しているがんの 1 つです。 化学療法や肝動脈塞栓術などの切除不能な肝胆道がんの治療は、奏効率が低く、生存率が非常に低いことと関連しています。 第二に、肝臓への転移性疾患は一般的であり、原発性肝胆道がんと同様に、重大な罹患率と死亡率を引き起こします。 肝臓への転移性結腸直腸癌は、転移性疾患の唯一の部位として、広がる一般的なパターンです。 剖検研究は、結腸癌患者の 40% が肝臓に限定された疾患で失敗することを示しています。 乳癌および前立腺癌による転移性死亡の約 50% が肝臓転移に関連しています。 これは、すべての転移がびまん性であるとは限らず、少数転移に対する積極的な局所療法が疾患の長期制御につながる可能性がある場合、「少数転移」が発生する可能性があるという仮説につながりました。 この仮説は、転移は常に全身性であるという現在の信念よりも支持を得ています。 オリゴ転移理論の証拠は、結腸、肉腫、メラノーマ、および乳房の一連の外科的オリゴ転移の治療に見られる。 転移が本当に肝臓に限定されていて、限局性肝内疾患に対する効果的な治療法が存在する場合、積極的な局所療法が一部の患者の治癒につながる可能性があります。 現在、肝病変（原発性および二次性の両方）を有する患者には選択肢がほとんどないことを考えると、効果的な高線量の局所肝放射線治療レジメンを安全かつ効果的に実施できれば、全国的ながん生存率の潜在的な利益は相当なものになります。

最近の技術の進歩により、病変周辺の重要な構造の機能を維持しながら、高線量の放射線療法を小さな腫瘍に正確に照射することが可能になりました。 これらの技術により、肺がん、乳がん、腎臓がん、およびその他のがんから転移した患者において、80%を超える制御率が達成されています。 肝癌に対する定位放射線療法を使用して、同様の制御率が実現可能である可能性があるという仮説を立てています。

外部ビーム放射線療法は、肝腫瘍の治療において非常に限られた役割しか持たないと長い間考えられてきました。 これは歴史的に、局所アブレーションに必要な最小線量が、病的で死に至る可能性がある肝毒性を引き起こす線量を超えたためです。 体幹部定位放射線療法 (SBRT) の技術開発により、HCC に対する放射線への関心が再燃しました。 SBRT では、高度な技術を使用して、周囲の健康な構造への線量送達を回避しながら、1 日あたりの少数の分割数でターゲットに高い総線量を非常に正確に送達します。 HCC に関するこの研究は、主にミシガン州とストックホルムの 2 つのグループによって行われ、肝臓の限られた体積に高線量の放射線を照射すると、局所制御と許容可能な毒性での生存という点で有望な結果が得られることが実証されました。 SBRT は、低線量の緩和治療とは対照的に、根治的な局所治療として提供されます。 2015 年時点で合計 11 の主要なシリーズが、HCC の主要な治療法として体幹部定位放射線療法で治療された約 300 人の患者の腫瘍反応と生存について報告しました。 完全および部分的と定義された客観的反応の報告されたパーセンテージは、8 つのシリーズのうち 7 つで 64% 以上でした。 生存期間の中央値は 11.7 ～ 32 か月です。 複数の症例シリーズ試験に基づく毒性は、治療が安全であると考えられることを示しています。 最も一般的な CTC グレード 3 ～ 4 の毒性は、肝酵素の上昇でした。

しかし、受け入れられた用量または投与計画はありません。 肝臓 SBRT が実際に受け入れられていない理由は、この標準レジメンの欠如と、ほとんどの用量選択研究が逸話的な経験または小規模な単一施設の用量漸増研究に基づいているという事実です。 さらに、死亡を含む既知の害のリスクが用量漸増研究で示されています。 肝がん患者の相対的な不均一性、サンプルサイズの小ささ、および害のリスクの高さを考えると、テストできるコンセンサス用量レジメンはとらえどころのないままです。

1 つの解決策は、線量選択を個別化して、患者の解剖学的構造、がんの種類、病変の大きさ、および動きの不均一性の影響を減らすことです。 外部ビーム照射に対する肝臓耐性は、治療量と分画スケジュールによって異なります。 Lawrence らは、グレード III または IV の放射線誘発性肝疾患 (RILD) を発症した患者は、そうでない患者よりも平均線量が高く、正常な肝臓の保存が少ない傾向があることを発見しました。 元の分析では、肝臓全体への平均線量が 37 Gy 未満（分割入札あたり 1.5 Gy）を受けた 45 人の患者はいずれも RILD を発症しなかったが、37 Gy を超える平均線量を受けた 34 人の患者のうち 9 人が RILD を発症した。この合併症を開発しました。 ミシガン大学の別の研究では、最大 72.6 Gy の放射線量で 1.5 Gy の入札と同時肝内フルオロデオキシウリジン投与で治療された 26 人の肝胆道癌患者を調査しました。 36 Gy の全肝放射線の成分で治療された患者は、全肝放射線なしの焦点高線量放射線で治療された患者と比較して、RILD を発症する可能性が高かった。 これらの研究は、最新の等角放射線計画を使用することにより、殺腫瘍量の放射線を安全に送達できることを示しています。 最近では、ミシガン大学で治療を受けた肝臓悪性腫瘍の 200 人以上の患者の分析に基づいて、線量、照射される肝臓の量、および RILD の関係をよりよく理解することができました。 この分析は、照射された肝臓の有効体積が小さい場合、以前に推定されたよりもはるかに高い放射線量を処方できることを示しています。 照射線量と照射量に加えて、BUdR 化学療法の使用（FuDR と比較）、肝胆道がんの原発診断（転移がん診断と比較）、および男性の性別など、他のいくつかの要因が RILD のリスク増加と有意に関連していました。 BudR で治療された 32 人の患者を除外すると、FudR を併用して 1.5 Gy の入札で治療された 169 人の患者が残り、転移および原発性肝胆道癌を有する患者の RILD の 5% のリスクに関連する平均肝線量は、1.5 Gy の入札で 37 Gy および 32 Gy であった. 肝臓のアルファ/ベータ比を 2.5 Gy と仮定すると、RILD の 5% のリスクに関連する対応する平均肝臓線量は、転移の場合、分割ごとに 2 Gy で 33 Gy と 28 Gy、10 分割で 28.2 Gy と 25.1 Gy です。それぞれ原発性肝がん。 この放射線生物学的ガイダンスは、2004 年以来、REB が承認し、前向きに収集された症例シリーズとともに、ロンドン地域がんプログラムで使用されてきました。 この放射線生物学に基づいた個別化された線量選択は、現在ロンドンで日常的に使用されており、非常に優れた耐容性を示しており、すぐに実施できます。 用量は、患者の解剖学的構造、腫瘍および正常組織の動き、併存疾患、病変の大きさ、病変の数、および正常な肝臓の機能の変動を考慮して、増減することができます。 ただし、緩和治療に関連するこの新しい技術の価値は不明です。 特に、オリゴ転移理論に基づく用量漸増には、生存上の利点があります。

切除不能な症例の場合、SBRT は選択肢がほとんどない患者にとって安全な代替手段であることが示されています。 ただし、適切な投与計画も、生存を含む重要な臨床エンドポイントへの影響も決定されていません。また、管理の指針となる無作為化試験は公開されていません。 放射線生物学的パラメーターに基づいた個別の線量選択により、患者ごとに安全な線量の増加または減少が約束されます。 したがって、姑息的な外部ビーム照射と放射線生物学的に比較した第 III 相無作為化臨床試験。