Standard Versus Radiobiologically-Guided Dose Selected SBRT i leverkræft (SAVIOR)

Primær og sekundær (alias levermetastaser) hepatobiliær cancer forårsager betydelig morbiditet hos et stigende antal patienter, primært på grund af det faktum, at kun et mindretal af patienterne er egnede til helbredende behandling; et flertal af patienterne har begrænsede muligheder og har dystre overlevelsesrater. For det første er primære kræftformer i lever- og galdevejene en af ​​de mest almindelige maligne sygdomme internationalt. Selvom de forekommer sjældnere i den industrialiserede verden; dog er forekomsten af ​​primær hepotobiliær cancer en af ​​de hurtigst stigende kræftformer i Nordamerika. Behandlinger for inoperabel hepatobiliær cancer, herunder kemoterapi og hepatisk arteriel embolisering, er forbundet med lave responsrater og meget dårlig overlevelse. For det andet er metastatisk sygdom i leveren almindelig og forårsager ligesom primær hepatobiliær cancer betydelig morbiditet og dødelighed. Metastatisk kolorektal cancer til leveren er et almindeligt spredningsmønster, nogle gange som det eneste sted for metastatisk sygdom. Obduktionsundersøgelser har vist, at 40% af tyktarmskræftpatienter fejler med sygdommen begrænset til leveren. Cirka 50 % af metastaserende dødsfald fra bryst- og prostatacancer er forbundet med levermetastaser: 43.000 kvinder og 34.000 mænd om året. Dette har ført til den hypotese, at ikke alle metastaser er diffuse, og at "oligometastaser" kan forekomme, hvor aggressiv lokal terapi mod oligometastasen kan føre til langsigtet kontrol af sygdommen. Denne hypotese vinder støtte i forhold til den nuværende tro på, at metastaser altid er systemiske. Beviser for oligometastase-teorien findes i kirurgiske serier af behandlede oligometastaser i tyktarmen, sarkom, melanom og bryst. Hvis metastaser virkelig var begrænset til leveren, og hvis der fandtes effektiv terapi for den lokaliserede intrahepatiske sygdom, kan aggressiv lokal terapi føre til helbredelse hos nogle patienter. I betragtning af, at patienter med leverlæsioner (både primære og sekundære) i øjeblikket har få muligheder, er de potentielle gevinster i national canceroverlevelse betydelige, hvis en effektiv højdosis fokal leverstrålebehandlingsbehandling kan leveres sikkert og effektivt.

Nylige teknologiske fremskridt har gjort det muligt at levere høje doser strålebehandling præcist til små tumorer, samtidig med at funktionen i kritiske strukturer omkring læsionen bevares. Med disse teknikker er kontrolrater på over 80% blevet opnået hos patienter med metastaser fra lunge-, bryst-, nyre- og andre cancerformer. Vi antager, at lignende kontrolrater kan være mulige ved brug af stereotaktisk strålebehandling til leverkræft.

Ekstern strålebehandling har længe været anset for at have en meget begrænset rolle i behandlingen af ​​levertumorer. Dette har historisk set været, fordi den minimale dosis, der kræves til lokal ablation, oversteg den dosis, der ville resultere i levertoksicitet, som kan være morbid og forårsage død. Den tekniske udvikling af stereotaktisk kropsstråleterapi (SBRT) fornyede interessen for stråling til HCC. Til SBRT anvendes avancerede teknikker til meget præcist at levere en høj total dosis til målet i et lille antal daglige fraktioner, samtidig med at dosisafgivelse til omgivende sunde strukturer undgås. Denne forskning i HCC blev hovedsageligt udført af to grupper, i Michigan og Stockholm, som viste, at levering af høje doser af stråling til begrænsede mængder af leveren havde lovende resultater med hensyn til lokal kontrol og overlevelse med acceptabel toksicitet. SBRT tilbydes som en ablativ radikal lokal behandling i modsætning til lave palliative doser. I alt fra 2015 rapporterede elleve primærserier om tumorrespons og overlevelse af omkring 300 patienter, der er blevet behandlet med stereotaktisk kropsstrålebehandling som primær terapi for HCC. Den rapporterede procentdel af objektive svar defineret som fuldstændige og delvise var ≥64 % i 7 ud af 8 serier. Median overlevelse mellem 11,7 og 32 måneder er blevet observeret. Toksicitet, baseret på flere case-serieforsøg, indikerer, at behandlingen anses for sikker. Den mest almindelige CTC grad 3-4 toksicitet var forhøjelse af leverenzymer.

Der er dog ingen accepteret dosis eller dosisregime. Årsagen til manglende lever-SBRT's accept i praksis er denne mangel på et standardregime og det faktum, at de fleste dosisudvælgelsesundersøgelser er baseret på anekdotiske erfaringer eller små enkeltinstitutions dosiseskaleringsundersøgelser. Endvidere er kendte risici for skade, herunder død, blevet vist i dosiseskaleringsstudier. I betragtning af leverkræftpatienters relative heterogenitet, små prøvestørrelser og høj risiko for skade, er et konsensusdosisregime, der kan testes, stadig uhåndgribeligt.

En løsning er at individualisere dosisvalg for at mindske virkningen af ​​heterogenitet af patientens anatomi, kræfttype, læsionsstørrelse og bevægelse. Levertolerancen over for ekstern strålebestråling afhænger af det behandlede volumen og fraktioneringsskemaet. Lawrence, et al. fandt, at patienter, der udviklede grad III eller IV strålingsinduceret leversygdom (RILD), havde en tendens til at modtage en højere gennemsnitsdosis og havde mindre sparsomhed med normal lever end dem, der ikke gjorde det. I den oprindelige analyse udviklede ingen af ​​de 45 patienter, der fik en gennemsnitlig dosis til hele leveren på mindre end 37 Gy (i 1,5 Gy pr. fraktion bid), mens 9 ud af 34 patienter fik en gennemsnitlig dosis på mere end 37 Gy. udviklet denne komplikation. En anden undersøgelse fra University of Michigan så på 26 patienter med hepatobiliær cancer behandlet med stråledoser op til 72,6 Gy, i 1,5 Gy bid og samtidig intrahepatisk fluordeoxyuridin administration. Patienter behandlet med en komponent af 36 Gy helleverstråling var mere tilbøjelige til at udvikle RILD sammenlignet med dem, der blev behandlet med fokal højdosisstråling uden helleverstråling. Disse undersøgelser indikerer, at det ved at bruge moderne konform strålingsplanlægning er muligt at levere tumoricide strålingsdoser sikkert. For nylig har vi udviklet en bedre forståelse af sammenhængen mellem dosis, volumen af ​​bestrålet lever og RILD, baseret på en analyse af over 200 patienter med maligne leversygdomme behandlet ved University of Michigan. Denne analyse viser, at for et lille effektivt bestrålet levervolumen kan der ordineres langt højere doser af stråling end tidligere anslået. Ud over den bestrålede dosis og volumen var flere andre faktorer signifikant forbundet med øget risiko for RILD, herunder brug af BUdR-kemoterapi (versus FuDR), primær hepatobiliær cancerdiagnose (versus metastatisk cancerdiagnose) og mandligt køn. Eksklusiv 32 patienter behandlet med BudR, hvilket efterlader 169 patienter behandlet med 1,5 Gy bid med samtidig FudR, var den gennemsnitlige leverdosis forbundet med en 5 % risiko for RILD for patienter med metastaser og primær hepatobiliær cancer 37 Gy og 32 Gy, i 1,5 Gy bid. . Hvis man antager et alfa/beta-forhold for leveren på 2,5 Gy, er de tilsvarende gennemsnitlige leverdoser forbundet med en 5% risiko for RILD 33 Gy og 28 Gy i 2 Gy pr. fraktion og 28,2 Gy og 25,1 Gy i 10 fraktioner, for metastaser henholdsvis primær leverkræft. Denne radiobiologiske vejledning er blevet brugt på London Regional Cancer Program siden 2004 med en REB godkendt, prospektivt indsamlet case-serie. Denne radiobiologisk guidede individualiserede dosisudvælgelse bruges nu rutinemæssigt i London, har vist en meget god tolerabilitet og kan implementeres med det samme. Doser kan eskaleres og deeskaleres for at tage højde for variation i patientens anatomi, tumor og normal vævsbevægelse, komorbiditeter, læsionsstørrelse, antal læsioner og funktion af den normale lever. Men værdien af ​​denne nye teknik i forhold til palliativ behandling er ukendt. Især er der en overlevelsesfordel ved dosiseskalering baseret på oligometastase-teorien.

For ikke-operable tilfælde har SBRT vist sig at være et sikkert alternativ for patienter med få, hvis nogen, muligheder. Imidlertid er hverken det passende dosisregime eller indvirkning på vigtige kliniske endepunkter, inklusive overlevelse, blevet bestemt; og der er ikke publiceret nogen randomiserede forsøg til at vejlede ledelsen. Individualiseret dosisvalg baseret på radiobiologiske parametre lover en sikker dosisoptrapning eller -nedtrapping for hver patient. Derfor er et fase III randomiseret klinisk studie, der sammenligner palliativ ekstern strålestråling og en radiobiologisk