Standard vs. radiobiologisch geführte dosisselektive SBRT bei Leberkrebs (SAVIOR)

Primärer und sekundärer (auch als Lebermetastasen bezeichneter) hepatobiliärer Krebs verursachen bei einer zunehmenden Anzahl von Patienten eine erhebliche Morbidität, hauptsächlich aufgrund der Tatsache, dass nur eine Minderheit der Patienten für eine kurative Behandlung geeignet ist; Die Mehrheit der Patienten hat nur begrenzte Möglichkeiten und schlechte Überlebensraten. Erstens sind primäre Krebserkrankungen des hepatobiliären Trakts international eine der häufigsten Malignome. Obwohl sie in der industrialisierten Welt seltener vorkommen; Die Inzidenz von primärem hepotobiliärem Krebs ist jedoch eine der am schnellsten ansteigenden Krebsarten in Nordamerika. Behandlungen von inoperablem hepatobiliärem Karzinom, einschließlich Chemotherapie und hepatischer arterieller Embolisation, sind mit niedrigen Ansprechraten und sehr schlechtem Überleben verbunden. Zweitens ist eine metastatische Erkrankung der Leber häufig und verursacht, wie primärer hepatobiliärer Krebs, eine signifikante Morbidität und Mortalität. Metastasierendes kolorektales Karzinom in die Leber ist ein häufiges Ausbreitungsmuster, manchmal als einziger Ort einer metastasierenden Erkrankung. Autopsiestudien haben gezeigt, dass 40 % der Dickdarmkrebspatienten an einer auf die Leber beschränkten Erkrankung scheitern. Etwa 50 % der metastasierten Todesfälle durch Brust- und Prostatakrebs sind mit Lebermetastasen verbunden: 43.000 Frauen und 34.000 Männer pro Jahr. Dies hat zu der Hypothese geführt, dass nicht alle Metastasen diffus sind und dass eine "Oligometastase" auftreten kann, wenn eine aggressive lokale Therapie der Oligometastase zu einer langfristigen Kontrolle der Krankheit führen kann. Diese Hypothese erhält Unterstützung gegenüber der derzeit verbreiteten Meinung, dass Metastasen immer systemisch sind. Beweise für die Oligometastase-Theorie finden sich in chirurgischen Serien von behandelten Oligometastasen des Dickdarms, Sarkoms, Melanoms und der Brust. Wenn Metastasen wirklich auf die Leber beschränkt waren und eine wirksame Therapie für die lokalisierte intrahepatische Erkrankung existierte, kann eine aggressive lokale Therapie bei einigen Patienten zur Heilung führen. Angesichts der Tatsache, dass Patienten mit Leberläsionen (sowohl primär als auch sekundär) derzeit nur wenige Optionen haben, sind die potenziellen Gewinne beim nationalen Krebsüberleben erheblich, wenn ein wirksames hochdosiertes fokales Bestrahlungsschema für die Leber sicher und effektiv verabreicht werden könnte.

Jüngste technologische Fortschritte haben es möglich gemacht, hohe Dosen der Strahlentherapie präzise an kleine Tumore abzugeben und gleichzeitig die Funktion in kritischen Strukturen rund um die Läsion zu erhalten. Mit diesen Techniken wurden Kontrollraten von über 80 % bei Patienten mit Metastasen von Lungen-, Brust-, Nieren- und anderen Krebsarten erreicht. Wir gehen davon aus, dass ähnliche Kontrollraten mit stereotaktischer Strahlentherapie bei Leberkrebs möglich sind.

Der externen Strahlentherapie wurde lange Zeit eine sehr begrenzte Rolle bei der Behandlung von Lebertumoren zugesprochen. Dies ist in der Vergangenheit darauf zurückzuführen, dass die für die lokale Ablation erforderliche Mindestdosis die Dosis übersteigt, die zu einer Lebertoxizität führen würde, die krankhaft sein und zum Tod führen kann. Die technische Entwicklung der stereotaktischen Körperbestrahlung (SBRT) hat das Interesse an der Bestrahlung des HCC neu belebt. Für die SBRT werden fortschrittliche Techniken verwendet, um eine hohe Gesamtdosis sehr genau in einer kleinen Anzahl von Tagesfraktionen an das Ziel zu liefern, während eine Dosisabgabe an umgebende gesunde Strukturen vermieden wird. Diese HCC-Forschung wurde hauptsächlich von zwei Gruppen in Michigan und Stockholm durchgeführt, die zeigten, dass die Abgabe hoher Strahlungsdosen an begrenzte Lebervolumina vielversprechende Ergebnisse in Bezug auf lokale Kontrolle und Überleben bei akzeptabler Toxizität hatte. SBRT wird als ablative radikale lokale Behandlung im Gegensatz zu niedrigen palliativen Dosen angeboten. Insgesamt berichteten ab 2015 elf Primärserien über das Tumoransprechen und das Überleben von rund 300 Patienten, die mit einer stereotaktischen Körperbestrahlung als Primärtherapie für HCC behandelt wurden. Der berichtete Prozentsatz des objektiven Ansprechens, definiert als vollständig und teilweise, betrug ≥ 64 % in 7 von 8 Serien. Es wurde eine mediane Überlebenszeit zwischen 11,7 und 32 Monaten beobachtet. Die Toxizität, basierend auf Studien mit mehreren Fallserien, weist darauf hin, dass die Behandlung als sicher angesehen wird. Die häufigste Toxizität der CTC-Grade 3-4 war eine Erhöhung der Leberenzymwerte.

Es gibt jedoch keine akzeptierte Dosis oder Dosierungsschemata. Der Grund für die mangelnde Akzeptanz der Leber-SBRT in der Praxis ist das Fehlen eines Standardschemas und die Tatsache, dass die meisten Studien zur Dosisauswahl auf anekdotischen Erfahrungen oder kleinen Einzelinstituts-Dosiseskalationsstudien basieren. Darüber hinaus wurden in Dosiseskalationsstudien bekannte Risiken von Schäden, einschließlich Tod, gezeigt. Angesichts der relativen Heterogenität von Leberkrebspatienten, der geringen Stichprobengröße und des hohen Schadensrisikos bleibt ein konsensfähiges Dosierungsschema, das getestet werden kann, schwer fassbar.

Eine Lösung besteht darin, die Dosisauswahl zu individualisieren, um den Einfluss der Heterogenität der Patientenanatomie, des Krebstyps, der Größe der Läsion und der Bewegung zu verringern. Die Toleranz der Leber gegenüber externer Bestrahlung hängt vom behandelten Volumen und dem Fraktionierungsplan ab. Lawrence et al. stellten fest, dass Patienten, die eine strahleninduzierte Lebererkrankung (RILD) Grad III oder IV entwickelten, tendenziell eine höhere mittlere Dosis erhielten und eine geringere Schonung der normalen Leber aufwiesen als diejenigen, die dies nicht taten. In der ursprünglichen Analyse entwickelte keiner der 45 Patienten, die eine mittlere Gesamtleberdosis von weniger als 37 Gy (in 1,5 Gy pro Fraktion bid) erhielten, RILD, während 9 von 34 Patienten eine mittlere Dosis von mehr als 37 Gy erhielten entwickelte diese Komplikation. Eine weitere Studie der University of Michigan untersuchte 26 Patienten mit hepatobiliärem Krebs, die mit Strahlendosen von bis zu 72,6 Gy in 1,5 Gy bid und gleichzeitiger intrahepatischer Fluordesoxyuridin-Gabe behandelt wurden. Patienten, die mit einer Komponente von 36 Gy Ganzleberbestrahlung behandelt wurden, entwickelten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine RILD als Patienten, die mit fokaler Hochdosisbestrahlung ohne Ganzleberbestrahlung behandelt wurden. Diese Studien weisen darauf hin, dass es durch den Einsatz moderner konformer Bestrahlungsplanung möglich ist, tumorizide Bestrahlungsdosen sicher zu verabreichen. In jüngerer Zeit haben wir ein besseres Verständnis der Beziehung zwischen Dosis, Volumen der bestrahlten Leber und RILD entwickelt, basierend auf einer Analyse von über 200 Patienten mit bösartigen Lebererkrankungen, die an der University of Michigan behandelt wurden. Diese Analyse zeigt, dass für ein kleines effektives bestrahltes Lebervolumen weitaus höhere Strahlendosen verschrieben werden können als bisher angenommen. Zusätzlich zu der bestrahlten Dosis und dem bestrahlten Volumen waren mehrere andere Faktoren signifikant mit einem erhöhten RILD-Risiko verbunden, einschließlich der Verwendung von BUdR-Chemotherapie (im Vergleich zu FuDR), der primären Diagnose von hepatobiliärem Krebs (im Vergleich zur Diagnose von metastasierendem Krebs) und männlichem Geschlecht. Unter Ausschluss von 32 mit BudR behandelten Patienten, wodurch 169 Patienten übrig blieben, die mit 1,5 Gy 2-mal täglich mit gleichzeitigem FudR behandelt wurden, betrug die mittlere Leberdosis, die mit einem 5 %igen RILD-Risiko für Patienten mit Metastasen und primärem hepatobiliärem Karzinom verbunden war, 37 Gy und 32 Gy bei 1,5 Gy 2-mal täglich . Unter der Annahme eines Alpha/Beta-Verhältnisses für die Leber von 2,5 Gy betragen die entsprechenden mittleren Leberdosen, die mit einem Risiko von 5 % für RILD verbunden sind, 33 Gy und 28 Gy in 2 Gy pro Fraktion und 28,2 Gy und 25,1 Gy in 10 Fraktionen für Metastasen bzw. primärer Leberkrebs. Diese radiobiologische Anleitung wird seit 2004 beim London Regional Cancer Program mit einer vom REB genehmigten, prospektiv gesammelten Fallserie verwendet. Diese strahlenbiologisch geführte individualisierte Dosisauswahl wird mittlerweile routinemäßig in London eingesetzt, hat sich als sehr gut verträglich erwiesen und ist sofort umsetzbar. Die Dosen können eskaliert und deeskaliert werden, um Abweichungen in der Anatomie des Patienten, Tumor- und normale Gewebebewegungen, Komorbiditäten, Größe der Läsion, Anzahl der Läsionen und Funktion der normalen Leber zu berücksichtigen. Der Wert dieser neuen Technik im Vergleich zur palliativen Behandlung ist jedoch unbekannt. Insbesondere gibt es einen Überlebensvorteil bei einer Dosiseskalation basierend auf der Oligometastasen-Theorie.

Bei inoperablen Fällen hat sich die SBRT als sichere Alternative für Patienten mit wenigen oder gar keinen Optionen erwiesen. Es wurden jedoch weder das geeignete Dosierungsschema noch die Auswirkungen auf wichtige klinische Endpunkte, einschließlich Überleben, bestimmt; und es wurden keine randomisierten Studien zur Anleitung des Managements veröffentlicht. Eine individuelle Dosisauswahl auf Basis strahlenbiologischer Parameter verspricht eine sichere Dosiseskalation oder Deeskalation für jeden Patienten. Daher eine randomisierte klinische Phase-III-Studie zum Vergleich palliativer externer Bestrahlung und einer radiobiologischen