Стандартная SBRT по сравнению с радиобиологически контролируемой дозой при раке печени (SAVIOR)

Первичный и вторичный (также известный как метастазы в печень) гепатобилиарный рак вызывают значительную заболеваемость у все большего числа пациентов, в первую очередь из-за того факта, что только меньшинство пациентов подходит для радикального лечения; у большинства пациентов есть ограниченные возможности и низкие показатели выживаемости. Во-первых, первичный рак гепатобилиарного тракта является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований в мире. Хотя они встречаются реже в промышленно развитых странах; однако заболеваемость первичным гепотобилиарным раком является одним из самых быстрорастущих видов рака в Северной Америке. Лечение нерезектабельного гепатобилиарного рака, включая химиотерапию и эмболизацию печеночных артерий, связано с низкой частотой ответа и очень плохой выживаемостью. Во-вторых, распространено метастатическое поражение печени, которое, подобно первичному гепатобилиарному раку, вызывает значительную заболеваемость и смертность. Метастатический колоректальный рак в печень является распространенным типом распространения, иногда как единственная локализация метастатического заболевания. Вскрытие показало, что у 40% больных раком толстой кишки болезнь ограничивается печенью. Примерно 50% метастатических смертей от рака груди и простаты связаны с метастазами в печень: 43 000 женщин и 34 000 мужчин в год. Это привело к гипотезе о том, что не все метастазы являются диффузными и что «олигометастазы» могут возникать там, где агрессивная местная терапия олигометастазов может привести к долгосрочному контролю заболевания. Эта гипотеза получает поддержку по сравнению с существующим в настоящее время мнением, что метастазы всегда являются системными. Доказательства теории олигометастазов обнаруживаются в хирургических сериях леченных олигометастазов толстой кишки, саркомы, меланомы и молочной железы. Если бы метастазы действительно были ограничены печенью и если бы существовала эффективная терапия локализованного внутрипеченочного заболевания, агрессивная локальная терапия могла бы привести к излечению у некоторых пациентов. Учитывая, что у пациентов с поражениями печени (как первичными, так и вторичными) в настоящее время мало вариантов лечения, потенциальный выигрыш в национальной выживаемости при раке значителен, если можно будет безопасно и эффективно применять эффективную высокодозную фокальную лучевую терапию печени.

Недавние технологические достижения позволили доставлять высокие дозы лучевой терапии точно к небольшим опухолям, сохраняя при этом функцию в критических структурах, окружающих поражение. С помощью этих методов у пациентов с метастазами рака легких, молочной железы, почек и других видов рака уровень контроля превышает 80%. Мы предполагаем, что аналогичные показатели контроля могут быть осуществимы при использовании стереотаксической лучевой терапии при раке печени.

Долгое время считалось, что дистанционная лучевая терапия играет очень ограниченную роль в лечении опухолей печени. Исторически это происходило потому, что минимальная доза, необходимая для местной абляции, превышала дозу, которая могла бы привести к токсичности печени, которая может быть болезненной и вызывать смерть. Техническое развитие стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT) возродило интерес к облучению при ГЦК. Для SBRT используются передовые методы для очень точной доставки высокой общей дозы к цели небольшим количеством ежедневных фракций, избегая доставки дозы в окружающие здоровые структуры. Это исследование ГЦК было проведено в основном двумя группами, в Мичигане и Стокгольме, которые продемонстрировали, что доставка высоких доз радиации к ограниченным объемам печени дает многообещающие результаты с точки зрения местного контроля и выживания с приемлемой токсичностью. SBRT предлагается в качестве абляционного радикального местного лечения, в отличие от низких паллиативных доз. Всего по состоянию на 2015 г. в одиннадцати первичных сериях сообщалось об ответе опухоли и выживаемости около 300 пациентов, получавших стереотаксическую лучевую терапию тела в качестве первичной терапии ГЦК. Сообщаемый процент объективных ответов, определенных как полные и частичные, составлял ≥64% в 7 из 8 серий. Наблюдалась средняя выживаемость от 11,7 до 32 месяцев. Токсичность, основанная на нескольких клинических испытаниях, указывает на то, что лечение считается безопасным. Наиболее распространенной токсичностью 3-4 степени по шкале CTC было повышение активности печеночных ферментов.

Однако не существует общепринятой дозы или режима дозирования. Причиной того, что SBRT печени не применяют на практике, является отсутствие стандартного режима и тот факт, что большинство исследований по подбору дозы основаны на неподтвержденном опыте или небольших исследованиях повышения дозы в одном учреждении. Кроме того, известные риски причинения вреда, включая смерть, были показаны в исследованиях с повышением дозы. Учитывая относительную неоднородность пациентов с раком печени, небольшие размеры выборки и высокий риск причинения вреда, согласованный режим дозирования, который можно было бы протестировать, остается недостижимым.

Одним из решений является индивидуализированный подбор дозы, чтобы уменьшить влияние неоднородности анатомии пациента, типа рака, размера поражения и движения. Толерантность печени к внешнему лучевому облучению зависит от обрабатываемого объема и схемы фракционирования. Лоуренс и др. обнаружили, что пациенты, у которых развилась радиационно-индуцированная болезнь печени (RILD) III или IV степени, как правило, получали более высокую среднюю дозу и меньше щадили нормальную печень, чем те, у кого этого не было. В исходном анализе ни у одного из 45 пациентов, получивших среднюю дозу на всю печень менее 37 Гр (по 1,5 Гр на фракцию два раза в день), не развился RILD, в то время как у 9 из 34 пациентов, получивших среднюю дозу более 37 Гр развилось это осложнение. В другом исследовании, проведенном Мичиганским университетом, изучались 26 пациентов с раком гепатобилиарной системы, получавших облучение в дозах до 72,6 Гр, по 1,5 Гр два раза в день и одновременный внутрипеченочный прием фтордезоксиуридина. Пациенты, получавшие компонент облучения всей печени в дозе 36 Гр, были более склонны к развитию RILD по сравнению с пациентами, получавшими фокальное высокодозное облучение без облучения всей печени. Эти исследования показывают, что с помощью современного конформного планирования облучения можно безопасно доставлять опухолецидные дозы облучения. Совсем недавно мы лучше поняли взаимосвязь между дозой, объемом облученной печени и RILD на основе анализа более 200 пациентов со злокачественными новообразованиями печени, пролеченных в Мичиганском университете. Этот анализ показывает, что при небольшом эффективном объеме облучаемой печени могут быть назначены гораздо более высокие дозы облучения, чем предполагалось ранее. В дополнение к дозе и объему облучения, несколько других факторов были в значительной степени связаны с повышенным риском RILD, включая использование химиотерапии BUdR (по сравнению с FuDR), диагностику первичного гепатобилиарного рака (по сравнению с диагностикой метастатического рака) и мужской пол. Исключая 32 пациентов, получавших BudR, оставляя 169 пациентов, получавших 1,5 Гр два раза в день с одновременным приемом FudR, средняя доза в печени, связанная с 5% риском RILD для пациентов с метастазами и первичным гепатобилиарным раком, составила 37 Гр и 32 Гр при 1,5 Гр два раза в день. . Предполагая, что соотношение альфа/бета для печени составляет 2,5 Гр, соответствующие средние дозы в печени, связанные с 5% риском RILD, составляют 33 Гр и 28 Гр в 2 Гр на фракцию, а также 28,2 Гр и 25,1 Гр в 10 фракциях для метастазов. и первичный рак печени соответственно. Это руководство по радиобиологии используется в Лондонской региональной программе по борьбе с раком с 2004 г. с одобренной REB проспективно собранной серией случаев. Этот индивидуальный подбор дозы под радиобиологическим контролем в настоящее время регулярно используется в Лондоне, показал очень хорошую переносимость и может быть применен немедленно. Дозы можно увеличивать и уменьшать с учетом анатомических особенностей пациента, движения опухоли и нормальной ткани, сопутствующих заболеваний, размера поражения, количества поражений и функции нормальной печени. Однако ценность этого нового метода по сравнению с паллиативным лечением неизвестна. В частности, есть ли преимущество в выживании при повышении дозы на основе теории олигометастазов.

Было показано, что в нерезектабельных случаях SBRT является безопасной альтернативой для пациентов с небольшим количеством вариантов, если таковые имеются. Однако ни соответствующий режим дозирования, ни влияние на важные клинические конечные точки, включая выживаемость, не определены; и не было опубликовано ни одного рандомизированного исследования для руководства лечением. Индивидуальный подбор дозы на основе радиобиологических параметров обещает безопасное повышение или снижение дозы для каждого пациента. Таким образом, рандомизированное клиническое исследование фазы III, в котором сравнивали паллиативное внешнее лучевое облучение и радиобиологическое