Standardowa a sterowana radiobiologicznie SBRT z wybraną dawką w raku wątroby (SAVIOR)

Pierwotny i wtórny (inaczej przerzuty do wątroby) rak wątroby i dróg żółciowych powoduje znaczną chorobowość u coraz większej liczby pacjentów, głównie ze względu na fakt, że tylko mniejszość pacjentów nadaje się do leczenia; większość pacjentów ma ograniczone możliwości i ma fatalne wskaźniki przeżycia. Po pierwsze, pierwotne nowotwory dróg wątrobowo-żółciowych są jednymi z najczęstszych nowotworów złośliwych na świecie. Chociaż występują rzadziej w świecie uprzemysłowionym; jednak częstość występowania pierwotnego raka wątroby i dróg żółciowych jest jednym z najszybciej rozwijających się nowotworów w Ameryce Północnej. Leczenie nieoperacyjnego raka wątroby i dróg żółciowych, w tym chemioterapia i embolizacja tętnicy wątrobowej, wiąże się z niskim odsetkiem odpowiedzi i bardzo słabym przeżyciem. Po drugie, choroba przerzutowa do wątroby jest powszechna i, podobnie jak pierwotny rak wątroby i dróg żółciowych, powoduje znaczną chorobowość i śmiertelność. Rak jelita grubego z przerzutami do wątroby jest powszechnym sposobem rozprzestrzeniania się, czasami jako jedyne miejsce przerzutów. Badania autopsyjne wykazały, że u 40% pacjentów z rakiem okrężnicy choroba ogranicza się do wątroby. Około 50% zgonów z powodu przerzutów raka piersi i prostaty jest związanych z przerzutami do wątroby: 43 000 kobiet i 34 000 mężczyzn rocznie. Doprowadziło to do hipotezy, że nie wszystkie przerzuty są rozproszone i że „skąpe przerzuty” mogą wystąpić, gdy agresywna terapia miejscowa skąpoprzerzutowych może prowadzić do długoterminowej kontroli choroby. Hipoteza ta zyskuje poparcie w stosunku do obecnie panującego przekonania, że ​​przerzuty są zawsze układowe. Dowody na teorię skąpych przerzutów można znaleźć w chirurgicznych seriach leczonych skąpoprzerzutów jelita grubego, mięsaka, czerniaka i piersi. Gdyby przerzuty były rzeczywiście ograniczone do wątroby i gdyby istniała skuteczna terapia miejscowej choroby wewnątrzwątrobowej, u niektórych pacjentów agresywna terapia miejscowa mogłaby doprowadzić do wyleczenia. Biorąc pod uwagę, że pacjenci ze zmianami w wątrobie (zarówno pierwotnymi, jak i wtórnymi) mają obecnie niewiele opcji, potencjalne korzyści w zakresie przeżywalności raka w kraju są znaczne, jeśli można bezpiecznie i skutecznie zastosować skuteczny schemat radioterapii ogniskowej wątroby w dużych dawkach.

Ostatnie postępy technologiczne umożliwiły podawanie wysokich dawek radioterapii precyzyjnie do małych guzów, przy jednoczesnym zachowaniu funkcji krytycznych struktur otaczających zmianę. Dzięki tym technikom osiągnięto wskaźniki kontroli przekraczające 80% u pacjentów z przerzutami raka płuc, piersi, nerek i innych. Stawiamy hipotezę, że podobne wskaźniki kontroli mogą być wykonalne przy użyciu radioterapii stereotaktycznej w przypadku raka wątroby.

Od dawna uważa się, że radioterapia wiązkami zewnętrznymi ma bardzo ograniczoną rolę w leczeniu nowotworów wątroby. Historycznie było tak, ponieważ minimalna dawka wymagana do miejscowej ablacji przekraczała dawkę, która spowodowałaby toksyczność wątroby, która może być chorobliwa i spowodować śmierć. Rozwój techniczny stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT) wznowił zainteresowanie promieniowaniem HCC. W przypadku SBRT stosuje się zaawansowane techniki, aby bardzo dokładnie dostarczyć wysoką dawkę całkowitą do celu w niewielkiej liczbie frakcji dziennych, unikając dostarczania dawki do otaczających zdrowych struktur. Te badania nad HCC zostały przeprowadzone głównie przez dwie grupy, z Michigan i Sztokholmu, które wykazały, że dostarczanie wysokich dawek promieniowania do ograniczonych objętości wątroby daje obiecujące wyniki pod względem miejscowej kontroli i przeżycia przy akceptowalnej toksyczności. SBRT jest oferowany jako ablacyjne radykalne leczenie miejscowe, w przeciwieństwie do niskich dawek paliatywnych. W sumie od 2015 r. Jedenaście pierwotnych serii donosiło o odpowiedzi guza i przeżyciu około 300 pacjentów, którzy byli leczeni stereotaktyczną radioterapią ciała jako pierwotną terapią HCC. Zgłoszony odsetek obiektywnych odpowiedzi określonych jako całkowite i częściowe wyniósł ≥64% w 7 z 8 serii. Zaobserwowano medianę przeżycia od 11,7 do 32 miesięcy. Toksyczność, oparta na wielu seriach badań przypadków, wskazuje, że leczenie jest uważane za bezpieczne. Najczęstszą toksycznością stopnia 3-4 wg CTC było zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Nie ma jednak przyjętej dawki ani schematu dawkowania. Przyczyną braku akceptacji wątrobowej SBRT w praktyce jest brak standardowego schematu leczenia oraz fakt, że większość badań nad doborem dawki opiera się na niepotwierdzonych doświadczeniach lub badaniach eskalacji dawek przeprowadzonych w małych, pojedynczych ośrodkach. Ponadto w badaniach zwiększania dawki wykazano znane ryzyko szkód, w tym śmierci. Biorąc pod uwagę względną heterogeniczność pacjentów z rakiem wątroby, małe rozmiary próbek i wysokie ryzyko szkód, uzgodniony schemat dawkowania, który można przetestować, pozostaje nieuchwytny.

Jednym z rozwiązań jest indywidualizacja doboru dawki w celu zmniejszenia wpływu heterogeniczności anatomii pacjenta, typu nowotworu, wielkości zmiany i ruchu. Tolerancja wątroby na napromieniowanie wiązką zewnętrzną zależy od leczonej objętości i schematu frakcjonowania. Lawrence i wsp. stwierdzili, że pacjenci, u których rozwinęła się choroba wątroby wywołana promieniowaniem stopnia III lub IV (RILD), zwykle otrzymywali wyższą średnią dawkę i mniej oszczędzali prawidłową wątrobę niż ci, którzy jej nie mieli. W pierwotnej analizie u żadnego z 45 pacjentów, którzy otrzymali średnią dawkę do całej wątroby mniejszą niż 37 Gy (w 1,5 Gy na frakcję dwa razy dziennie), nie wystąpił RILD, podczas gdy u 9 z 34 pacjentów, którzy otrzymali średnią dawkę większą niż 37 Gy opracował tę komplikację. Inne badanie z University of Michigan dotyczyło 26 pacjentów z rakiem wątroby i dróg żółciowych leczonych dawkami promieniowania do 72,6 Gy, w dawce 1,5 Gy dwa razy na dobę i jednoczesnym dowątrobowym podawaniem fluorodeoksyurydyny. Pacjenci leczeni składową promieniowania całej wątroby w dawce 36 Gy byli bardziej narażeni na rozwój RILD w porównaniu z pacjentami leczonymi ogniskowym promieniowaniem w dużej dawce bez napromieniania całej wątroby. Badania te wskazują, że przy zastosowaniu nowoczesnego planowania konforemnego promieniowania możliwe jest bezpieczne podanie dawek promieniowania przeciwnowotworowych. Niedawno, na podstawie analizy ponad 200 pacjentów z nowotworami wątroby leczonych na University of Michigan, lepiej zrozumieliśmy zależność między dawką, objętością napromienionej wątroby i RILD. Ta analiza pokazuje, że w przypadku naświetlania małej efektywnej objętości wątroby można przepisać znacznie wyższe dawki promieniowania niż wcześniej szacowano. Oprócz dawki i objętości napromieniowanej, kilka innych czynników było istotnie związanych ze zwiększonym ryzykiem RILD, w tym stosowanie chemioterapii BUdR (w porównaniu z FuDR), rozpoznanie pierwotnego raka wątroby i dróg żółciowych (w porównaniu z rozpoznaniem raka z przerzutami) oraz płeć męska. Wyłączając 32 pacjentów leczonych BudR, pozostawiając 169 pacjentów leczonych dawką 1,5 Gy dwa razy na dobę z jednoczesnym FudR, średnia dawka w wątrobie związana z 5% ryzykiem RILD u pacjentów z przerzutami i pierwotnym rakiem wątroby i dróg żółciowych wynosiła 37 Gy i 32 Gy w dawce 1,5 Gy dwa razy na dobę . Zakładając stosunek alfa/beta dla wątroby wynoszący 2,5 Gy, odpowiednie średnie dawki wątrobowe związane z 5% ryzykiem RILD wynoszą 33 Gy i 28 Gy w 2 Gy na frakcję oraz 28,2 Gy i 25,1 Gy w 10 frakcjach dla przerzutów i odpowiednio pierwotnego raka wątroby. Te wytyczne radiobiologiczne są stosowane w Londyńskim Regionalnym Programie Onkologicznym od 2004 r. z zatwierdzonymi przez REB, zebranymi prospektywnie seriami przypadków. Ten zindywidualizowany dobór dawki pod kontrolą radiobiologiczną jest obecnie rutynowo stosowany w Londynie, wykazał bardzo dobrą tolerancję i może być natychmiast wdrożony. Dawki można zwiększać i zmniejszać w celu uwzględnienia różnic w budowie anatomicznej pacjenta, ruchach guza i prawidłowej tkanki, chorobach współistniejących, wielkości zmiany chorobowej, liczbie zmian chorobowych i funkcji prawidłowej wątroby. Jednak wartość tej nowej techniki w porównaniu z leczeniem paliatywnym jest nieznana. W szczególności, czy istnieje korzyść w zakresie przeżycia ze zwiększania dawki w oparciu o teorię oligoprzerzutów.

W przypadkach nieoperacyjnych wykazano, że SBRT jest bezpieczną alternatywą dla pacjentów z kilkoma opcjami, jeśli w ogóle. Jednak nie określono ani odpowiedniego schematu dawkowania, ani wpływu na ważne kliniczne punkty końcowe, w tym przeżycie; i nie opublikowano żadnych randomizowanych badań, które mogłyby pomóc w zarządzaniu. Zindywidualizowany dobór dawki w oparciu o parametry radiobiologiczne obiecuje bezpieczne zwiększanie lub zmniejszanie dawki dla każdego pacjenta. Dlatego przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy porównujące paliatywne napromienianie wiązką zewnętrzną i radiobiologicznie