SBRT seleccionada con dosis estándar versus guiada por radiobiología en cáncer de hígado (SAVIOR)

El cáncer hepatobiliar primario y secundario (también conocido como metástasis en el hígado) causa una morbilidad sustancial en un número cada vez mayor de pacientes, principalmente debido al hecho de que solo una minoría de pacientes son aptos para el tratamiento curativo; la mayoría de los pacientes tienen opciones limitadas y tasas de supervivencia deprimentes. Primero, los cánceres primarios del tracto hepatobiliar son una de las neoplasias malignas más comunes a nivel internacional. Aunque ocurren con menos frecuencia en el mundo industrializado; sin embargo, la incidencia del cáncer hepatobiliar primario es uno de los cánceres de crecimiento más rápido en América del Norte. Los tratamientos para el cáncer hepatobiliar no resecable, incluida la quimioterapia y la embolización arterial hepática, se asocian con bajas tasas de respuesta y muy poca supervivencia. En segundo lugar, la enfermedad metastásica en el hígado es común y, al igual que el cáncer hepatobiliar primario, causa una morbilidad y mortalidad significativas. El cáncer colorrectal metastásico al hígado es un patrón común de diseminación, a veces como el único sitio de enfermedad metastásica. Los estudios de autopsia han demostrado que el 40% de los pacientes con cáncer de colon fracasan con la enfermedad confinada al hígado. Aproximadamente el 50 % de las muertes metastásicas por cáncer de mama y próstata están asociadas con metástasis hepáticas: 43 000 mujeres y 34 000 hombres por año. Esto ha conducido a la hipótesis de que no todas las metástasis son difusas y que puede ocurrir "oligometástasis" cuando la terapia local agresiva de la oligometástasis puede conducir a un control a largo plazo de la enfermedad. Esta hipótesis está ganando apoyo frente a la creencia actual de que las metástasis son siempre sistémicas. La evidencia de la teoría de la oligometástasis se encuentra en series quirúrgicas de oligometástasis tratadas de colon, sarcoma, melanoma y mama. Si las metástasis estuvieran verdaderamente confinadas al hígado, y si existiera una terapia eficaz para la enfermedad intrahepática localizada, la terapia local agresiva podría llevar a la curación en algunos pacientes. Dado que los pacientes con lesiones hepáticas (tanto primarias como secundarias) actualmente tienen pocas opciones, las ganancias potenciales en la supervivencia del cáncer a nivel nacional son sustanciales si se pudiera administrar de manera segura y eficaz un régimen efectivo de radioterapia focal al hígado en dosis altas.

Los avances tecnológicos recientes han hecho posible administrar altas dosis de radioterapia precisamente a tumores pequeños mientras se preserva la función en estructuras críticas que rodean la lesión. Con estas técnicas, se han logrado tasas de control superiores al 80% en pacientes con metástasis de cáncer de pulmón, mama, riñón y otros. Presumimos que tasas de control similares pueden ser factibles usando radioterapia estereotáctica para cánceres de hígado.

Durante mucho tiempo se ha considerado que la radioterapia de haz externo tiene un papel muy limitado en el tratamiento de los tumores hepáticos. Históricamente, esto se ha debido a que la dosis mínima requerida para la ablación local excedía la dosis que daría lugar a toxicidad hepática que puede ser morbosa y causar la muerte. El desarrollo técnico de la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) renovó el interés en la radiación para el CHC. Para SBRT, se utilizan técnicas avanzadas para administrar con mucha precisión una dosis total alta al objetivo en una pequeña cantidad de fracciones diarias, evitando la administración de dosis a las estructuras sanas circundantes. Esta investigación en HCC fue realizada principalmente por dos grupos, en Michigan y Estocolmo, quienes demostraron que la administración de altas dosis de radiación a volúmenes limitados del hígado tenía resultados prometedores en términos de control local y supervivencia con una toxicidad aceptable. La SBRT se ofrece como un tratamiento local radical ablativo en lugar de dosis paliativas bajas. En total a partir de 2015, once series primarias informaron sobre la respuesta tumoral y la supervivencia de alrededor de 300 pacientes que habían sido tratados con radioterapia corporal estereotáctica como terapia primaria para el CHC. El porcentaje informado de respuestas objetivas definidas como completas y parciales fue ≥64% en 7 de 8 series. Se ha observado una mediana de supervivencia entre 11,7 y 32 meses. La toxicidad, basada en múltiples ensayos de series de casos, indica que el tratamiento se considera seguro. La toxicidad de grado 3-4 de CTC más común fue la elevación de las enzimas hepáticas.

Sin embargo, no existe una dosis o régimen de dosificación aceptado. La razón de la falta de aceptación de la SBRT hepática en la práctica es la falta de un régimen estándar y el hecho de que la mayoría de los estudios de selección de dosis se basan en experiencias anecdóticas o estudios pequeños de escalada de dosis de una sola institución. Además, se han demostrado riesgos conocidos de daño, incluida la muerte, en estudios de escalada de dosis. Dada la relativa heterogeneidad de los pacientes con cáncer de hígado, los tamaños de muestra pequeños y el alto riesgo de daño, sigue siendo difícil lograr un régimen de dosis de consenso que pueda probarse.

Una solución es individualizar la selección de dosis para disminuir el impacto de la heterogeneidad de la anatomía del paciente, el tipo de cáncer, el tamaño de la lesión y el movimiento. La tolerancia del hígado a la irradiación de haz externo depende del volumen tratado y del programa de fraccionamiento. Lawrence, et al encontraron que los pacientes que desarrollaron enfermedad hepática inducida por radiación (RILD, por sus siglas en inglés) de grado III o IV tendían a recibir una dosis media más alta y tenían menos preservación del hígado normal que aquellos que no la padecían. En el análisis original, ninguno de los 45 pacientes que recibieron una dosis media en todo el hígado de menos de 37 Gy (en 1,5 Gy por fracción dos veces al día) desarrolló RILD, mientras que 9 de 34 pacientes que recibieron una dosis media de más de 37 Gy desarrolló esta complicación. Otro estudio de la Universidad de Michigan analizó a 26 pacientes con cáncer hepatobiliar tratados con dosis de radiación de hasta 72,6 Gy, en 1,5 Gy dos veces al día y administración intrahepática simultánea de fluorodesoxiuridina. Los pacientes tratados con un componente de radiación hepática completa de 36 Gy tenían más probabilidades de desarrollar RILD en comparación con los tratados con radiación focal de dosis alta sin radiación hepática completa. Estos estudios indican que mediante el uso de la planificación de radiación conformada moderna es posible administrar dosis tumoricidas de radiación de forma segura. Más recientemente, hemos desarrollado una mejor comprensión de la relación entre la dosis, el volumen de hígado irradiado y la RILD, según un análisis de más de 200 pacientes con neoplasias malignas hepáticas tratados en la Universidad de Michigan. Este análisis demuestra que para un pequeño volumen de hígado efectivo irradiado, se pueden prescribir dosis de radiación mucho más altas que las estimadas previamente. Además de la dosis y el volumen irradiado, varios otros factores se asociaron significativamente con un mayor riesgo de RILD, incluido el uso de quimioterapia BUdR (frente a FuDR), el diagnóstico de cáncer hepatobiliar primario (frente al diagnóstico de cáncer metastásico) y el sexo masculino. Excluyendo 32 pacientes tratados con BudR, dejando 169 pacientes tratados con 1,5 Gy dos veces al día con FudR concurrente, la dosis hepática media asociada con un riesgo del 5 % de RILD para pacientes con metástasis y cáncer hepatobiliar primario fue de 37 Gy y 32 Gy, en 1,5 Gy dos veces al día . Suponiendo una relación alfa/beta para el hígado de 2,5 Gy, las dosis hepáticas medias correspondientes asociadas con un riesgo del 5 % de RILD son 33 Gy y 28 Gy en 2 Gy por fracción, y 28,2 Gy y 25,1 Gy en 10 fracciones, para metástasis y cáncer de hígado primario respectivamente. Esta guía radiobiológica se ha utilizado en el London Regional Cancer Program desde 2004 con una serie de casos prospectivamente recopilada y aprobada por el REB. Esta selección de dosis individualizada guiada por radiobiología ahora se usa de forma rutinaria en Londres, ha demostrado una tolerabilidad muy buena y puede implementarse de inmediato. Las dosis se pueden aumentar y disminuir para tener en cuenta la variación en la anatomía del paciente, el tumor y el movimiento del tejido normal, las comorbilidades, el tamaño de la lesión, el número de lesiones y la función del hígado normal. Sin embargo, se desconoce el valor de esta nueva técnica en relación con el tratamiento paliativo. En particular, ¿existe una ventaja de supervivencia en el aumento de dosis basado en la teoría de las oligometástasis?

Para los casos irresecables, la SBRT ha demostrado ser una alternativa segura para pacientes con pocas opciones, si es que hay alguna. Sin embargo, no se ha determinado ni el régimen de dosis apropiado ni el impacto en los criterios de valoración clínicos importantes, incluida la supervivencia; y no se han publicado ensayos aleatorios para guiar el manejo. La selección de dosis individualizada basada en parámetros radiobiológicos promete una escalada o reducción segura de la dosis para cada paciente. Por lo tanto, un estudio clínico aleatorizado de fase III que compara la radiación de haz externo paliativa y una radiobiológicamente