Standardní versus radiobiologicky řízená dávka SBRT u rakoviny jater (SAVIOR)

Primární a sekundární (neboli jaterní metastázy) hepatobiliární karcinom způsobují značnou morbiditu u stále většího počtu pacientů především kvůli skutečnosti, že pouze malá část pacientů je vhodná pro kurativní léčbu; většina pacientů má omezené možnosti a má tristní míru přežití. Za prvé, primární karcinomy hepatobiliárního traktu jsou jednou z nejčastějších malignit v mezinárodním měřítku. I když se v industrializovaném světě vyskytují méně často; výskyt primárního hepatobiliárního karcinomu je však jednou z nejrychleji rostoucích rakovin v Severní Americe. Léčba neresekovatelného hepatobiliárního karcinomu, včetně chemoterapie a embolizace jaterních arterií, je spojena s nízkou mírou odezvy a velmi špatným přežitím. Za druhé, metastatické onemocnění jater je běžné a stejně jako primární hepatobiliární karcinom způsobuje významnou morbiditu a mortalitu. Metastatický kolorektální karcinom do jater je běžným vzorem šíření, někdy jako jediné místo metastatického onemocnění. Pitevní studie ukázaly, že 40 % pacientů s rakovinou tlustého střeva selže s onemocněním omezeným na játra. Přibližně 50 % metastatických úmrtí na rakovinu prsu a prostaty je spojeno s metastázami v játrech: 43 000 žen a 34 000 mužů ročně. To vedlo k hypotéze, že ne všechny metastázy jsou difúzní a že "oligometastáza" může nastat tam, kde agresivní lokální terapie oligometastázy může vést k dlouhodobé kontrole onemocnění. Tato hypotéza získává podporu oproti současnému přesvědčení, že metastázy jsou vždy systémové. Důkazy pro teorii oligometastáz se nacházejí v chirurgických sériích léčených oligometastáz tlustého střeva, sarkomu, melanomu a prsu. Pokud byly metastázy skutečně omezeny na játra a pokud existovala účinná léčba lokalizovaného intrahepatálního onemocnění, může agresivní lokální terapie u některých pacientů vést k vyléčení. Vzhledem k tomu, že pacienti s jaterními lézemi (jak primárními, tak sekundárními) mají v současné době jen málo možností, potenciální zisky v národním přežití rakoviny jsou značné, pokud by bylo možné bezpečně a účinně doručit účinný režim vysoké dávky fokálního ozařování jater.

Nedávné technologické pokroky umožnily dodávat vysoké dávky radiační terapie přesně na malé nádory při zachování funkce v kritických strukturách obklopujících léze. Pomocí těchto technik bylo dosaženo míry kontroly přesahující 80 % u pacientů s metastázami z rakoviny plic, prsu, ledvin a jiných rakovin. Předpokládáme, že podobné míry kontroly mohou být proveditelné pomocí stereotaktické radioterapie u rakoviny jater.

Zevní radioterapie byla dlouho považována za velmi omezenou roli v léčbě nádorů jater. To bylo historicky způsobeno tím, že minimální dávka požadovaná pro lokální ablaci převyšovala dávku, která by vedla k jaterní toxicitě, která může být morbidní a způsobit smrt. Technický vývoj stereotaktické radiační terapie těla (SBRT) obnovil zájem o záření pro HCC. U SBRT se používají pokročilé techniky pro velmi přesné dodání vysoké celkové dávky do cíle v malém počtu denních frakcí, přičemž se zabrání dodání dávky do okolních zdravých struktur. Tento výzkum HCC prováděly především dvě skupiny, v Michiganu a Stockholmu, které prokázaly, že podávání vysokých dávek záření do omezených objemů jater mělo slibné výsledky z hlediska lokální kontroly a přežití s ​​přijatelnou toxicitou. SBRT je nabízena jako ablativní radikální lokální léčba na rozdíl od nízkých paliativních dávek. Celkem k roku 2015 jedenáct primárních sérií uvádělo odpověď na nádor a přežití přibližně 300 pacientů, kteří byli léčeni stereotaktickou tělesnou radiační terapií jako primární terapií HCC. Uváděné procento objektivních odpovědí definovaných jako úplné a částečné bylo ≥ 64 % v 7 z 8 sérií. Medián přežití byl pozorován mezi 11,7 a 32 měsíci. Toxicita, založená na několika klinických studiích, ukazuje, že léčba je považována za bezpečnou. Nejčastější toxicitou CTC stupně 3-4 byla elevace jaterních enzymů.

Neexistuje však žádná přijatá dávka nebo dávkovací režim. Důvodem nedostatečného přijetí jaterní SBRT do praxe je nedostatek standardního režimu a skutečnost, že většina studií výběru dávky je založena na neoficiálních zkušenostech nebo malých studiích s eskalací dávek v jedné instituci. Kromě toho byla ve studiích s eskalací dávek prokázána známá rizika poškození, včetně smrti. Vzhledem k relativní heterogenitě pacientů s rakovinou jater, malým velikostem vzorků a vysokému riziku poškození zůstává konsenzuální dávkovací režim, který lze testovat, v nedohlednu.

Jedním z řešení je individualizovat výběr dávky, aby se snížil vliv heterogenity anatomie pacienta, typu rakoviny, velikosti léze a pohybu. Tolerance jater k ozáření zevním paprskem závisí na léčeném objemu a frakcionačním plánu. Lawrence a kol. zjistili, že pacienti, u kterých se vyvinulo onemocnění jater vyvolané zářením (RILD) stupně III nebo IV, měli tendenci dostávat vyšší průměrnou dávku a méně šetřili normální játra než ti, kteří tak neučinili. V původní analýze se u žádného ze 45 pacientů, kteří dostali průměrnou dávku na celá játra nižší než 37 Gy (v 1,5 Gy na frakci dvakrát denně), nevyvinul RILD, zatímco u 9 z 34 pacientů, kteří dostávali průměrnou dávku vyšší než 37 Gy vyvinula tato komplikace. Další studie z University of Michigan sledovala 26 pacientů s hepatobiliárním karcinomem léčených radiačními dávkami až 72,6 Gy v dávce 1,5 Gy dvakrát denně a při současném intrahepatálním podání fluorodeoxyuridinu. U pacientů léčených složkou 36 Gy ozáření celých jater byla vyšší pravděpodobnost rozvoje RILD ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni fokálním zářením s vysokou dávkou bez ozáření celých jater. Tyto studie ukazují, že pomocí moderního konformního radiačního plánování je možné bezpečně dodávat tumoricidní dávky záření. Nedávno jsme lépe porozuměli vztahu mezi dávkou, objemem ozářených jater a RILD na základě analýzy více než 200 pacientů s jaterními malignitami léčených na University of Michigan. Tato analýza ukazuje, že pro malý účinný objem ozářených jater lze předepsat mnohem vyšší dávky záření, než se dříve odhadovalo. Kromě dávky a ozařovaného objemu bylo se zvýšeným rizikem RILD významně spojeno několik dalších faktorů, včetně použití chemoterapie BUdR (oproti FuDR), primární diagnózy hepatobiliárního karcinomu (oproti diagnóze metastatického karcinomu) a mužského pohlaví. Vyjma 32 pacientů léčených BudR, takže 169 pacientů léčených 1,5 Gy bid se souběžným FudR, byla průměrná jaterní dávka spojená s 5% rizikem RILD u pacientů s metastázami a primárním hepatobiliárním karcinomem 37 Gy a 32 Gy při 1,5 Gy bid . Za předpokladu poměru alfa/beta pro játra 2,5 Gy jsou odpovídající průměrné jaterní dávky spojené s 5% rizikem RILD 33 Gy a 28 Gy ve 2 Gy na frakci a 28,2 Gy a 25,1 Gy v 10 frakcích pro metastázy respektive primární rakovina jater. Tento radiobiologický návod se používá v London Regional Cancer Program od roku 2004 se sérií případů schválených REB, prospektivně shromážděných. Tato radiobiologicky řízená individualizovaná volba dávky se nyní běžně používá v Londýně, vykazuje velmi dobrou snášenlivost a lze ji okamžitě zavést. Dávky mohou být eskalovány a deeskalovány, aby se zohlednily variace v anatomii pacienta, pohybu nádoru a normální tkáně, komorbidity, velikost lézí, počet lézí a funkce normálních jater. Hodnota této nové techniky ve vztahu k paliativní léčbě však není známa. Zejména existuje výhoda přežití při eskalaci dávky na základě teorie oligometastáz.

U neresekabilních případů se ukázalo, že SBRT je bezpečnou alternativou pro pacienty s malým počtem, pokud vůbec, možností. Nebyl však stanoven ani vhodný dávkovací režim, ani dopad na důležité klinické cílové parametry, včetně přežití; a nebyly publikovány žádné randomizované studie, které by vedly k léčbě. Individuální výběr dávky na základě radiobiologických parametrů slibuje bezpečnou eskalaci nebo deeskalaci dávky pro každého pacienta. Proto byla provedena randomizovaná klinická studie fáze III srovnávající paliativní zevní záření a radiobiologicky