Standard kontra radiobiologiskt guidad dos vald SBRT vid levercancer (SAVIOR)

Primär och sekundär (aka levermetastaser) lever- och gallcancer orsakar betydande sjuklighet hos ett ökande antal patienter, främst på grund av det faktum att endast en minoritet av patienterna är lämpliga för kurativ behandling; en majoritet av patienterna har begränsade alternativ och har dystra överlevnadsfrekvens. För det första är primära cancerformer i lever och gallvägar en av de vanligaste maligniteterna internationellt. Även om de förekommer mer sällan i den industrialiserade världen; förekomsten av primär hepotobiliär cancer är dock en av de snabbast ökande cancerformerna i Nordamerika. Behandlingar för inoperabel lever- och gallcancer, inklusive kemoterapi och hepatisk arteriell embolisering, är associerade med låga svarsfrekvenser och mycket dålig överlevnad. För det andra är metastaserande sjukdom i levern vanlig och orsakar, liksom primär lever- och gallcancer, betydande sjuklighet och dödlighet. Metastaserande kolorektal cancer i levern är ett vanligt spridningsmönster, ibland som det enda stället för metastaserande sjukdom. Obduktionsstudier har visat att 40 % av patienterna med tjocktarmscancer misslyckas med sjukdom som är begränsad till levern. Ungefär 50 % av metastaserande dödsfall från bröst- och prostatacancer är associerade med levermetastaser: 43 000 kvinnor och 34 000 män per år. Detta har lett till hypotesen att inte alla metastaser är diffusa och att "oligometastaser" kan uppstå där aggressiv lokal terapi mot oligometastasen kan leda till långvarig kontroll av sjukdomen. Denna hypotes vinner stöd över den nuvarande uppfattningen att metastaser alltid är systemiska. Bevis för oligometastas-teorin finns i kirurgiska serier av behandlade oligometastaser i tjocktarmen, sarkom, melanom och bröst. Om metastaser verkligen var begränsade till levern, och om effektiv terapi för den lokaliserade intrahepatiska sjukdomen existerade, kan aggressiv lokal terapi leda till bot hos vissa patienter. Med tanke på att patienter med leverskador (både primära och sekundära) för närvarande har få alternativ, är de potentiella vinsterna i nationell canceröverlevnad avsevärda om en effektiv högdos fokal leverbestrålningsbehandling kan levereras säkert och effektivt.

De senaste tekniska framstegen har gjort det möjligt att leverera höga doser av strålbehandling exakt till små tumörer samtidigt som funktionen bevaras i kritiska strukturer som omger lesionen. Med dessa tekniker har kontrollfrekvenser på över 80 % uppnåtts hos patienter med metastaser från lung-, bröst-, njur- och andra cancerformer. Vi antar att liknande kontrollfrekvenser kan vara möjliga med stereotaktisk strålbehandling för levercancer.

Extern strålbehandling har länge ansetts ha en mycket begränsad roll vid behandling av levertumörer. Detta har historiskt berott på att minimidosen som krävs för lokal ablation översteg den dos som skulle resultera i levertoxicitet som kan vara sjuklig och orsaka dödsfall. Den tekniska utvecklingen av stereotaktisk kroppsstrålningsterapi (SBRT) förnyade intresset för strålning för HCC. För SBRT används avancerade tekniker för att mycket exakt leverera en hög total dos till målet i ett litet antal dagliga fraktioner samtidigt som man undviker dosleverans till omgivande friska strukturer. Denna forskning inom HCC gjordes huvudsakligen av två grupper, i Michigan och Stockholm, som visade att tillförsel av höga doser av strålning till begränsade volymer av levern gav lovande resultat vad gäller lokal kontroll och överlevnad med acceptabel toxicitet. SBRT erbjuds som en ablativ radikal lokalbehandling till skillnad från låga palliativa doser. Totalt från och med 2015 rapporterade elva primärserier om tumörsvar och överlevnad för cirka 300 patienter som har behandlats med stereotaktisk kroppsstrålbehandling som primär terapi för HCC. Den rapporterade andelen objektiva svar definierade som fullständiga och partiella var ≥64 % i 7 av 8 serier. Medianöverlevnad mellan 11,7 och 32 månader har observerats. Toxicitet, baserat på flera fallserieförsök, indikerar att behandlingen anses säker. Den vanligaste CTC grad 3-4 toxiciteten var förhöjda leverenzymer.

Det finns dock ingen accepterad dos eller dosregim. Anledningen till att lever-SBRT inte accepteras i praktiken är denna avsaknad av en standardregim och det faktum att de flesta dosvalsstudier är baserade på anekdotisk erfarenhet eller dosupptrappningsstudier på små enstaka institutioner. Vidare har kända risker för skada, inklusive dödsfall, visats i dosökningsstudier. Med tanke på den relativa heterogeniteten hos levercancerpatienter, små provstorlekar och hög risk för skada, förblir en konsensusdosregim som kan testas svårfångad.

En lösning är att individualisera dosvalet för att minska påverkan av heterogenitet av patientens anatomi, typ av cancer, storlek på lesionen och rörelse. Levertoleransen mot extern strålbestrålning beror på den behandlade volymen och fraktioneringsschemat. Lawrence et al fann att patienter som utvecklade grad III eller IV strålningsinducerad leversjukdom (RILD) tenderade att få en högre medeldos och hade mindre sparsamhet med normal lever än de som inte gjorde det. I den ursprungliga analysen utvecklade ingen av de 45 patienter som fick en medeldos till hela levern på mindre än 37 Gy (i 1,5 Gy per fraktion två gånger) RILD, medan 9 av 34 patienter som fick en medeldos på mer än 37 Gy utvecklat denna komplikation. En annan studie från University of Michigan tittade på 26 patienter med lever- och gallcancer behandlade med stråldoser upp till 72,6 Gy, i 1,5 Gy två gånger dagligen och samtidig intrahepatisk administrering av fluordeoxiuridin. Patienter som behandlades med en komponent av 36 Gy helleverstrålning var mer benägna att utveckla RILD jämfört med de som behandlades med fokal högdosstrålning utan helleverstrålning. Dessa studier indikerar att genom att använda modern konform strålningsplanering är det möjligt att leverera tumöricida stråldoser på ett säkert sätt. På senare tid har vi utvecklat en bättre förståelse för sambandet mellan dos, volym av bestrålad lever och RILD, baserat på en analys av över 200 patienter med levermaligniteter som behandlats vid University of Michigan. Denna analys visar att för en liten effektiv levervolym bestrålad kan mycket högre stråldoser förskrivas än vad som tidigare uppskattats. Förutom den bestrålade dosen och volymen var flera andra faktorer signifikant associerade med ökad risk för RILD, inklusive användning av BUdR-kemoterapi (mot FuDR), primär lever- och gallcancerdiagnos (mot metastaserande cancerdiagnos) och manligt kön. Exklusive 32 patienter behandlade med BudR, vilket lämnade 169 patienter behandlade med 1,5 Gy två gånger dagligen med samtidig FudR, var den genomsnittliga leverdosen associerad med en 5% risk för RILD för patienter med metastaser och primär lever- och gallcancer 37 Gy och 32 Gy, i 1,5 Gy två gånger. . Om man antar ett alfa/beta-förhållande för levern på 2,5 Gy, är motsvarande genomsnittliga leverdoser associerade med 5 % risk för RILD 33 Gy och 28 Gy i 2 Gy per fraktion och 28,2 Gy och 25,1 Gy i 10 fraktioner, för metastaser och primär levercancer respektive. Denna radiobiologiska vägledning har använts vid Londons regionala cancerprogram sedan 2004 med en REB-godkänd, prospektivt insamlad fallserie. Detta radiobiologiskt styrda individualiserade dosval används nu rutinmässigt i London, har visat mycket god tolerabilitet och kan implementeras omedelbart. Doser kan eskaleras och deeskaleras för att ta hänsyn till variation i patientens anatomi, tumör och normal vävnadsrörelse, samsjukligheter, lesions storlek, antal lesioner och funktion hos den normala levern. Men värdet av denna nya teknik i förhållande till palliativ behandling är okänt. I synnerhet finns det en överlevnadsfördel med dosökning baserad på teorin om oligometastaser.

För inopererbara fall har SBRT visat sig vara ett säkert alternativ för patienter med få, om några, alternativ. Däremot har varken lämplig dosregim eller påverkan på viktiga kliniska effektmått, inklusive överlevnad, fastställts; och inga randomiserade studier har publicerats för att vägleda ledningen. Individuellt dosval baserat på radiobiologiska parametrar lovar en säker dosökning eller nedtrappning för varje patient. Därför genomfördes en fas III randomiserad klinisk studie som jämför palliativ extern strålstrålning och en radiobiologiskt