SBRT standard rispetto alla dose radiobiologicamente guidata selezionata nel cancro del fegato (SAVIOR)

Il cancro epatobiliare primario e secondario (noto anche come metastasi epatiche) causa una sostanziale morbilità in un numero crescente di pazienti principalmente a causa del fatto che solo una minoranza di pazienti è adatta al trattamento curativo; la maggior parte dei pazienti ha opzioni limitate e ha bassi tassi di sopravvivenza. In primo luogo, i tumori primitivi del tratto epatobiliare sono uno dei tumori maligni più comuni a livello internazionale. Sebbene si verifichino meno frequentemente nel mondo industrializzato; tuttavia, l'incidenza del cancro epotobiliare primario è uno dei tumori in più rapida crescita nel Nord America. I trattamenti per il cancro epatobiliare non resecabile, compresa la chemioterapia e l'embolizzazione dell'arteria epatica, sono associati a bassi tassi di risposta e sopravvivenza molto scarsa. In secondo luogo, la malattia metastatica al fegato è comune e, come il cancro epatobiliare primario, causa significativa morbilità e mortalità. Il carcinoma colorettale metastatico al fegato è un modello comune di diffusione, a volte come unico sito di malattia metastatica. Studi autoptici hanno dimostrato che il 40% dei malati di cancro al colon fallisce con una malattia confinata al fegato. Circa il 50% delle morti metastatiche per cancro al seno e alla prostata sono associate a metastasi epatiche: 43.000 donne e 34.000 uomini all'anno. Ciò ha portato all'ipotesi che non tutte le metastasi siano diffuse e che possa verificarsi "oligometastasi" laddove una terapia locale aggressiva per l'oligometastasi può portare a un controllo a lungo termine della malattia. Questa ipotesi sta guadagnando sostegno rispetto alla convinzione attualmente diffusa che le metastasi siano sempre sistemiche. La prova della teoria dell'oligometastasi si trova in serie chirurgiche di oligometastasi trattate del colon, del sarcoma, del melanoma e della mammella. Se le metastasi fossero veramente limitate al fegato e se esistesse una terapia efficace per la malattia intraepatica localizzata, una terapia locale aggressiva potrebbe portare alla cura in alcuni pazienti. Dato che i pazienti con lesioni epatiche (sia primarie che secondarie) hanno attualmente poche opzioni, i potenziali guadagni nella sopravvivenza nazionale al cancro sono sostanziali se un efficace regime di trattamento con radiazioni epatiche focali ad alte dosi potesse essere somministrato in modo sicuro ed efficace.

I recenti progressi tecnologici hanno permesso di somministrare alte dosi di radioterapia proprio a piccoli tumori preservando la funzione nelle strutture critiche che circondano la lesione. Con queste tecniche, sono stati raggiunti tassi di controllo superiori all'80% in pazienti con metastasi da tumori polmonari, mammari, renali e di altro tipo. Ipotizziamo che tassi di controllo simili possano essere fattibili utilizzando la radioterapia stereotassica per i tumori del fegato.

Da tempo si ritiene che la radioterapia a fasci esterni abbia un ruolo molto limitato nel trattamento dei tumori epatici. Ciò è stato storicamente dovuto al fatto che la dose minima richiesta per l'ablazione locale superava la dose che provocherebbe tossicità epatica che può essere morbosa e causare la morte. Lo sviluppo tecnico della radioterapia stereotassica corporea (SBRT) ha rinnovato l'interesse per le radiazioni per l'HCC. Per SBRT, vengono utilizzate tecniche avanzate per fornire in modo molto accurato una dose totale elevata al bersaglio in un piccolo numero di frazioni giornaliere, evitando al contempo la somministrazione della dose alle strutture sane circostanti. Questa ricerca sull'HCC è stata condotta principalmente da due gruppi, nel Michigan ea Stoccolma, che hanno dimostrato che la somministrazione di alte dosi di radiazioni a volumi limitati del fegato ha avuto risultati promettenti in termini di controllo locale e sopravvivenza con tossicità accettabile. La SBRT è offerta come trattamento locale radicale ablativo in contrapposizione a basse dosi palliative. In totale, a partire dal 2015, undici serie primarie hanno riportato la risposta del tumore e la sopravvivenza di circa 300 pazienti che sono stati trattati con radioterapia corporea stereotassica come terapia primaria per l'HCC. La percentuale riportata di risposte obiettive definite come complete e parziali era ≥64% in 7 serie su 8. È stata osservata una sopravvivenza mediana compresa tra 11,7 e 32 mesi. La tossicità, basata su molteplici studi di serie di casi, indica che il trattamento è considerato sicuro. La tossicità più comune di grado 3-4 CTC è stata l'elevazione degli enzimi epatici.

Tuttavia, non esiste una dose accettata o un regime posologico. La ragione della mancanza di accettazione pratica della SBRT epatica è questa mancanza di un regime standard e il fatto che la maggior parte degli studi di selezione della dose si basano su esperienze aneddotiche o piccoli studi di aumento della dose in singole istituzioni. Inoltre, negli studi sull'aumento della dose sono stati evidenziati rischi noti di danno, inclusa la morte. Data la relativa eterogeneità dei pazienti con cancro al fegato, le piccole dimensioni del campione e l'alto rischio di danno, un regime di dose di consenso che può essere testato rimane sfuggente.

Una soluzione consiste nell'individualizzare la selezione della dose per ridurre l'impatto dell'eterogeneità dell'anatomia del paziente, del tipo di cancro, delle dimensioni della lesione e del movimento. La tolleranza del fegato all'irradiazione esterna dipende dal volume trattato e dal programma di frazionamento. Lawrence, et al. hanno scoperto che i pazienti che hanno sviluppato una malattia epatica indotta da radiazioni di grado III o IV (RILD) tendevano a ricevere una dose media più alta e avevano meno risparmi di fegato normale rispetto a quelli che non lo facevano. Nell'analisi originale, nessuno dei 45 pazienti che hanno ricevuto una dose media al fegato intero inferiore a 37 Gy (in 1,5 Gy per frazione bid) ha sviluppato RILD, mentre 9 dei 34 pazienti che hanno ricevuto una dose media superiore a 37 Gy sviluppato questa complicazione. Un altro studio dell'Università del Michigan ha esaminato 26 pazienti con carcinoma epatobiliare trattati con dosi di radiazioni fino a 72,6 Gy, in 1,5 Gy bid e somministrazione concomitante di fluorodeossiuridina intraepatica. I pazienti trattati con una componente di radiazioni del fegato intero da 36 Gy avevano maggiori probabilità di sviluppare RILD rispetto a quelli trattati con radiazioni focali ad alte dosi senza radiazioni del fegato intero. Questi studi indicano che utilizzando la moderna pianificazione conformazionale delle radiazioni è possibile somministrare in modo sicuro dosi di radiazioni tumoricide. Più recentemente, abbiamo sviluppato una migliore comprensione della relazione tra dose, volume di fegato irradiato e RILD, sulla base di un'analisi di oltre 200 pazienti con neoplasie epatiche trattati presso l'Università del Michigan. Questa analisi dimostra che per un piccolo volume efficace di fegato irradiato, possono essere prescritte dosi di radiazioni molto più elevate di quanto stimato in precedenza. Oltre alla dose e al volume irradiato, molti altri fattori sono risultati significativamente associati all'aumento del rischio di RILD, compreso l'uso della chemioterapia BUdR (rispetto a FuDR), la diagnosi di cancro epatobiliare primario (rispetto alla diagnosi di cancro metastatico) e il sesso maschile. Escludendo 32 pazienti trattati con BudR, lasciando 169 pazienti trattati con 1,5 Gy bid con FudR concomitante, la dose epatica media associata a un rischio del 5% di RILD per i pazienti con metastasi e carcinoma epatobiliare primario era di 37 Gy e 32 Gy, in 1,5 Gy bid . Assumendo un rapporto alfa/beta per il fegato di 2,5 Gy, le corrispondenti dosi epatiche medie associate a un rischio del 5% di RILD sono 33 Gy e 28 Gy in 2 Gy per frazione, e 28,2 Gy e 25,1 Gy in 10 frazioni, per le metastasi e carcinoma epatico primario rispettivamente. Questa guida radiobiologica è stata utilizzata dal London Regional Cancer Program dal 2004 con una serie di casi raccolti in modo prospettico approvati dal REB. Questa selezione della dose individualizzata radiobiologicamente guidata è ora utilizzata di routine a Londra, ha mostrato un'ottima tollerabilità e può essere implementata immediatamente. Le dosi possono essere aumentate e ridotte per tenere conto della variazione dell'anatomia del paziente, del tumore e del normale movimento dei tessuti, delle comorbilità, delle dimensioni della lesione, del numero di lesioni e della funzione del fegato normale. Tuttavia, il valore di questa nuova tecnica rispetto al trattamento palliativo è sconosciuto. In particolare, esiste un vantaggio di sopravvivenza nell'aumento della dose basato sulla teoria delle oligometastasi.

Per i casi non resecabili, la SBRT ha dimostrato di essere un'alternativa sicura per i pazienti con poche o nessuna opzione. Tuttavia, non sono stati determinati né il regime posologico appropriato né l'impatto su importanti endpoint clinici, inclusa la sopravvivenza; e non sono stati pubblicati studi randomizzati per guidare la gestione. La selezione individualizzata della dose basata su parametri radiobiologici promette un'escalation o una riduzione sicura della dose per ciascun paziente. Pertanto, uno studio clinico randomizzato di fase III che confronta la radiazione palliativa del raggio esterno e radiobiologicamente