SBRT à dose standard versus radiobiologiquement guidée dans le cancer du foie (SAVIOR)

Le cancer hépatobiliaire primaire et secondaire (alias métastases hépatiques) entraîne une morbidité importante chez un nombre croissant de patients, principalement en raison du fait que seule une minorité de patients sont aptes à un traitement curatif ; une majorité de patients ont des options limitées et ont des taux de survie lamentables. Premièrement, les cancers primitifs du tractus hépatobiliaire sont l'une des tumeurs malignes les plus courantes au niveau international. Bien qu'ils se produisent moins fréquemment dans le monde industrialisé ; cependant, l'incidence du cancer hépotobiliaire primitif est l'un des cancers dont l'augmentation est la plus rapide en Amérique du Nord. Les traitements du cancer hépatobiliaire non résécable, y compris la chimiothérapie et l'embolisation artérielle hépatique, sont associés à de faibles taux de réponse et à une très faible survie. Deuxièmement, la maladie métastatique du foie est courante et, comme le cancer hépatobiliaire primitif, entraîne une morbidité et une mortalité importantes. Le cancer colorectal métastatique au foie est un mode de propagation courant, parfois comme le seul site de la maladie métastatique. Des études d'autopsie ont montré que 40% des patients atteints d'un cancer du côlon échouent avec une maladie confinée au foie. Environ 50 % des décès métastatiques des cancers du sein et de la prostate sont associés à des métastases hépatiques : 43 000 femmes et 34 000 hommes par an. Cela a conduit à l'hypothèse que toutes les métastases ne sont pas diffuses et qu'une "oligométastase" peut se produire lorsqu'une thérapie locale agressive contre l'oligométastase peut conduire à un contrôle à long terme de la maladie. Cette hypothèse gagne du terrain sur la croyance actuelle selon laquelle les métastases sont toujours systémiques. La preuve de la théorie de l'oligométastase se trouve dans des séries chirurgicales d'oligométastases traitées du côlon, du sarcome, du mélanome et du sein. Si les métastases étaient vraiment confinées au foie et s'il existait un traitement efficace de la maladie intrahépatique localisée, un traitement local agressif pourrait conduire à la guérison de certains patients. Étant donné que les patients atteints de lésions hépatiques (à la fois primaires et secondaires) ont actuellement peu d'options, les gains potentiels en termes de survie au cancer au niveau national sont substantiels si un schéma thérapeutique de radiothérapie hépatique focale à haute dose efficace pouvait être administré de manière sûre et efficace.

Les progrès technologiques récents ont permis d'administrer de fortes doses de radiothérapie précisément aux petites tumeurs tout en préservant la fonction des structures critiques entourant la lésion. Avec ces techniques, des taux de contrôle supérieurs à 80 % ont été atteints chez des patients présentant des métastases de cancers du poumon, du sein, du rein et d'autres cancers. Nous émettons l'hypothèse que des taux de contrôle similaires pourraient être réalisables en utilisant la radiothérapie stéréotaxique pour les cancers du foie.

La radiothérapie externe a longtemps été considérée comme ayant un rôle très limité dans le traitement des tumeurs du foie. Cela a été historiquement dû au fait que la dose minimale requise pour l'ablation locale dépassait la dose qui entraînerait une toxicité hépatique qui peut être morbide et entraîner la mort. Le développement technique de la radiothérapie corporelle stéréotaxique (SBRT) a renouvelé l'intérêt pour la radiothérapie pour le CHC. Pour la SBRT, des techniques avancées sont utilisées pour délivrer très précisément une dose totale élevée à la cible en un petit nombre de fractions quotidiennes tout en évitant de délivrer la dose aux structures saines environnantes. Ces recherches sur le CHC ont été menées principalement par deux groupes, au Michigan et à Stockholm, qui ont démontré que l'administration de fortes doses de rayonnement à des volumes limités du foie avait des résultats prometteurs en termes de contrôle local et de survie avec une toxicité acceptable. La SBRT est proposée comme traitement local radical ablatif par opposition aux faibles doses palliatives. Au total, en 2015, onze séries primaires ont rendu compte de la réponse tumorale et de la survie d'environ 300 patients qui ont été traités par radiothérapie corporelle stéréotaxique comme traitement primaire du CHC. Le pourcentage rapporté de réponses objectives définies comme complètes et partielles était ≥ 64 % dans 7 des 8 séries. Une survie médiane entre 11,7 et 32 ​​mois a été observée. La toxicité, basée sur plusieurs essais de séries de cas, indique que le traitement est considéré comme sûr. La toxicité de grade CTC 3-4 la plus courante était l'élévation des enzymes hépatiques.

Cependant, il n'y a pas de dose ou de schéma posologique accepté. La raison du manque d'acceptation de la SBRT hépatique dans la pratique est l'absence d'un schéma thérapeutique standard et le fait que la plupart des études de sélection de dose sont basées sur une expérience anecdotique ou sur de petites études d'escalade de dose dans un seul établissement. De plus, des risques connus de préjudice, y compris de décès, ont été démontrés dans des études d'escalade de dose. Compte tenu de l'hétérogénéité relative des patients atteints d'un cancer du foie, de la petite taille des échantillons et du risque élevé de préjudice, un schéma posologique consensuel pouvant être testé reste insaisissable.

Une solution consiste à individualiser la sélection de dose pour diminuer l'impact de l'hétérogénéité de l'anatomie du patient, du type de cancer, de la taille de la lésion et du mouvement. La tolérance du foie à l'irradiation externe dépend du volume traité et du schéma de fractionnement. Lawrence et al ont constaté que les patients qui ont développé une maladie hépatique induite par les radiations (RILD) de grade III ou IV avaient tendance à recevoir une dose moyenne plus élevée et à avoir moins de foie normal que ceux qui n'en avaient pas. Dans l'analyse originale, aucun des 45 patients ayant reçu une dose moyenne au foie entier inférieure à 37 Gy (en 1,5 Gy par fraction bid) n'a développé de RILD, tandis que 9 des 34 patients ayant reçu une dose moyenne de plus de 37 Gy développé cette complication. Une autre étude de l'Université du Michigan a porté sur 26 patients atteints d'un cancer hépatobiliaire traités avec des doses de rayonnement allant jusqu'à 72,6 Gy, en 1,5 Gy bid et une administration intrahépatique simultanée de fluorodésoxyuridine. Les patients traités avec une composante de rayonnement du foie entier de 36 Gy étaient plus susceptibles de développer un RILD que ceux traités avec un rayonnement focal à forte dose sans rayonnement du foie entier. Ces études indiquent qu'en utilisant la planification de rayonnement conforme moderne, il est possible de délivrer des doses de rayonnement tumoricides en toute sécurité. Plus récemment, nous avons développé une meilleure compréhension de la relation entre la dose, le volume de foie irradié et RILD, basée sur une analyse de plus de 200 patients atteints de tumeurs malignes hépatiques traités à l'Université du Michigan. Cette analyse démontre que pour un petit volume efficace de foie irradié, des doses de rayonnement bien plus élevées peuvent être prescrites que précédemment estimées. En plus de la dose et du volume irradiés, plusieurs autres facteurs étaient significativement associés à un risque accru de RILD, notamment l'utilisation de la chimiothérapie BUdR (versus FuDR), le diagnostic de cancer hépatobiliaire primaire (versus le diagnostic de cancer métastatique) et le sexe masculin. En excluant 32 patients traités avec BudR, laissant 169 patients traités avec 1,5 Gy bid avec FudR concomitant, la dose hépatique moyenne associée à un risque de 5 % de RILD pour les patients présentant des métastases et un cancer hépatobiliaire primitif était de 37 Gy et 32 Gy, en 1,5 Gy bid . En supposant un rapport alpha/bêta pour le foie de 2,5 Gy, les doses hépatiques moyennes correspondantes associées à un risque de 5 % de RILD sont de 33 Gy et 28 Gy en 2 Gy par fraction, et de 28,2 Gy et 25,1 Gy en 10 fractions, pour les métastases et le cancer primitif du foie respectivement. Ces directives radiobiologiques sont utilisées au Programme régional de cancérologie de London depuis 2004 avec une série de cas recueillis prospectivement et approuvés par le CER. Cette sélection de dose individualisée radiobiologiquement guidée est maintenant utilisée en routine à Londres, a montré une très bonne tolérance et peut être mise en œuvre immédiatement. Les doses peuvent être augmentées et diminuées pour tenir compte de la variation de l'anatomie du patient, du mouvement de la tumeur et des tissus normaux, des comorbidités, de la taille de la lésion, du nombre de lésions et de la fonction du foie normal. Cependant, la valeur de cette nouvelle technique par rapport au traitement palliatif est inconnue. En particulier, y a-t-il un avantage de survie à l'escalade de dose basée sur la théorie des oligométastases.

Pour les cas non résécables, la SBRT s'est avérée être une alternative sûre pour les patients ayant peu ou pas d'options. Cependant, ni le schéma posologique approprié ni l'impact sur les paramètres cliniques importants, y compris la survie, n'ont été déterminés ; et aucun essai randomisé n'a été publié pour guider la prise en charge. La sélection de dose individualisée basée sur des paramètres radiobiologiques promet une escalade ou une désescalade de dose sûre pour chaque patient. Ainsi, une étude clinique randomisée de phase III comparant la radiothérapie externe palliative et une radiobiologie