Standard Versus Radiobiologically-Guided Dose Selected SBRT i leverkreft (SAVIOR)

Primær og sekundær (aka levermetastaser) hepatobiliær kreft forårsaker betydelig sykelighet hos et økende antall pasienter, primært på grunn av det faktum at bare et mindretall av pasientene er egnet for kurativ behandling; et flertall av pasientene har begrensede alternativer og har dårlige overlevelsesrater. For det første er primære kreftformer i lever og galleveier en av de vanligste maligne kreftene internasjonalt. Selv om de forekommer sjeldnere i den industrialiserte verden; Imidlertid er forekomsten av primær hepotobiliær kreft en av de raskest økende kreftformene i Nord-Amerika. Behandlinger for ikke-opererbar hepatobiliær kreft, inkludert kjemoterapi og hepatisk arteriell embolisering, er assosiert med lave responsrater og svært dårlig overlevelse. For det andre er metastatisk sykdom i leveren vanlig og forårsaker, i likhet med primær hepatobiliær kreft, betydelig sykelighet og dødelighet. Metastatisk tykktarmskreft i leveren er et vanlig spredningsmønster, noen ganger som det eneste stedet for metastatisk sykdom. Obduksjonsstudier har vist at 40 % av tykktarmskreftpasienter mislykkes med sykdom begrenset til leveren. Omtrent 50 % av metastaserende dødsfall fra bryst- og prostatakreft er assosiert med levermetastaser: 43 000 kvinner og 34 000 menn per år. Dette har ført til hypotesen om at ikke alle metastaser er diffuse og at "oligometastase" kan oppstå der aggressiv lokal terapi mot oligometastasen kan føre til langsiktig kontroll av sykdom. Denne hypotesen får støtte over den nåværende troen på at metastaser alltid er systemiske. Bevis for oligometastase-teorien finnes i kirurgiske serier av behandlede oligometastaser i tykktarmen, sarkom, melanom og bryst. Hvis metastaser virkelig var begrenset til leveren, og hvis effektiv terapi for den lokaliserte intrahepatiske sykdommen eksisterte, kan aggressiv lokal terapi føre til helbredelse hos noen pasienter. Gitt at pasienter med leverlesjoner (både primære og sekundære) for tiden har få alternativer, er de potensielle gevinstene i nasjonal kreftoverlevelse betydelige dersom et effektivt høydose fokal leverstrålebehandlingsregime kan leveres trygt og effektivt.

Nyere teknologiske fremskritt har gjort det mulig å levere høye doser strålebehandling nøyaktig til små svulster, samtidig som funksjonen i kritiske strukturer rundt lesjonen bevares. Med disse teknikkene har kontrollrater på over 80 % blitt oppnådd hos pasienter med metastaser fra lunge-, bryst-, nyre- og andre kreftformer. Vi antar at lignende kontrollrater kan være gjennomførbare ved bruk av stereotaktisk strålebehandling for leverkreft.

Ekstern strålebehandling har lenge vært ansett for å ha en svært begrenset rolle i behandlingen av levertumorer. Dette har historisk vært fordi minimumsdosen som kreves for lokal ablasjon oversteg dosen som ville resultere i levertoksisitet som kan være sykelig og forårsake død. Den tekniske utviklingen av stereotaktisk kroppsstrålebehandling (SBRT) fornyet interessen for stråling for HCC. For SBRT brukes avanserte teknikker for å meget nøyaktig levere en høy totaldose til målet i et lite antall daglige fraksjoner samtidig som man unngår doselevering til omkringliggende friske strukturer. Denne forskningen i HCC ble hovedsakelig utført av to grupper, i Michigan og Stockholm, som viste at levering av høye doser stråling til begrensede volumer av leveren ga lovende resultater når det gjelder lokal kontroll og overlevelse med akseptabel toksisitet. SBRT tilbys som en ablativ radikal lokal behandling i motsetning til lave palliative doser. Totalt fra og med 2015 rapporterte elleve primærserier om tumorrespons og overlevelse av rundt 300 pasienter som har blitt behandlet med stereotaktisk kroppsstrålebehandling som primærbehandling for HCC. Den rapporterte prosentandelen av objektive svar definert som fullstendig og delvis var ≥64 % i 7 av 8 serier. Median overlevelse mellom 11,7 og 32 måneder er observert. Toksisitet, basert på flere saksserier, indikerer at behandlingen anses som trygg. Den vanligste CTC grad 3-4 toksisiteten var forhøyelse av leverenzymer.

Imidlertid er det ingen akseptert dose eller doseregime. Årsaken til mangel på lever SBRTs aksept i praksis er denne mangelen på et standardregime og det faktum at de fleste dosevalgsstudier er basert på anekdotiske erfaringer eller små enkeltinstitusjonsdoseeskaleringsstudier. Videre er kjent risiko for skade, inkludert død, vist i doseøkningsstudier. Gitt den relative heterogeniteten til leverkreftpasienter, små prøvestørrelser og høy risiko for skade, forblir et konsensusdoseregime som kan testes unnvikende.

En løsning er å individualisere dosevalg for å redusere virkningen av heterogenitet av pasientens anatomi, type kreft, størrelse på lesjon og bevegelse. Levertoleransen for ekstern strålebestråling avhenger av det behandlede volumet og fraksjoneringsplanen. Lawrence, et al. fant at pasienter som utviklet grad III eller IV strålingsindusert leversykdom (RILD) hadde en tendens til å motta en høyere gjennomsnittlig dose og hadde mindre sparsomhet med normal lever enn de som ikke gjorde det. I den opprinnelige analysen utviklet ingen av de 45 pasientene som fikk en gjennomsnittlig dose til hele leveren på mindre enn 37 Gy (i 1,5 Gy per fraksjon bidd) RILD, mens 9 av 34 pasienter som fikk en gjennomsnittlig dose på mer enn 37 Gy. utviklet denne komplikasjonen. En annen studie fra University of Michigan så på 26 pasienter med hepatobiliær kreft behandlet med stråledoser opp til 72,6 Gy, i 1,5 Gy to ganger daglig og samtidig intrahepatisk fluordeoksyuridinadministrasjon. Pasienter behandlet med en komponent av 36 Gy helleverstråling hadde større sannsynlighet for å utvikle RILD sammenlignet med de som ble behandlet med fokal høydosestråling uten helleverstråling. Disse studiene indikerer at ved å bruke moderne konform strålingsplanlegging er det mulig å levere svulstdrepende strålingsdoser trygt. Nylig har vi utviklet en bedre forståelse av forholdet mellom dose, volum av bestrålt lever og RILD, basert på en analyse av over 200 pasienter med levermaligniteter behandlet ved University of Michigan. Denne analysen viser at for et lite effektivt levervolum bestrålet, kan langt høyere strålingsdoser foreskrives enn tidligere estimert. I tillegg til dosen og volumet som ble bestrålt, var flere andre faktorer signifikant assosiert med økt risiko for RILD, inkludert bruk av BUdR kjemoterapi (versus FuDR), primær hepatobiliær kreftdiagnose (versus metastatisk kreftdiagnose) og mannlig kjønn. Ekskluderer 32 pasienter behandlet med BudR, og etterlot 169 pasienter behandlet med 1,5 Gy to ganger daglig med samtidig FudR, var gjennomsnittlig leverdose assosiert med en 5 % risiko for RILD for pasienter med metastaser og primær hepatobiliær kreft 37 Gy og 32 Gy, i 1,5 Gy bid. . Forutsatt et alfa/beta-forhold for leveren på 2,5 Gy, er tilsvarende gjennomsnittlige leverdoser assosiert med 5 % risiko for RILD 33 Gy og 28 Gy i 2 Gy per fraksjon, og 28,2 Gy og 25,1 Gy i 10 fraksjoner, for metastaser. og primær leverkreft henholdsvis. Denne radiobiologiske veiledningen har blitt brukt ved London Regional Cancer Program siden 2004 med en REB-godkjent, prospektivt innsamlet saksserie. Dette radiobiologisk veiledet individualiserte dosevalget brukes nå rutinemessig i London, har vist en meget god toleranse og kan implementeres umiddelbart. Doser kan eskaleres og deeskaleres for å ta hensyn til variasjon i pasientens anatomi, tumor og normal vevsbevegelse, komorbiditeter, lesjonsstørrelse, antall lesjoner og funksjon av normal lever. Men verdien av denne nye teknikken i forhold til palliativ behandling er ukjent. Spesielt er det en overlevelsesfordel ved doseeskalering basert på oligometastaseteorien.

For uoperable tilfeller har SBRT vist seg å være et trygt alternativ for pasienter med få, om noen, alternativer. Imidlertid er verken riktig doseregime eller innvirkning på viktige kliniske endepunkter, inkludert overlevelse, bestemt; og ingen randomiserte studier er publisert for å veilede ledelsen. Individualisert dosevalg basert på radiobiologiske parametere lover en sikker doseeskalering eller deeskalering for hver pasient. Derfor, en fase III randomisert klinisk studie som sammenligner palliativ ekstern strålestråling og en radiobiologisk