Standaard versus radiobiologisch geleide dosis geselecteerde SBRT bij leverkanker (SAVIOR)

Primaire en secundaire (ook bekend als levermetastasen) lever- en galkanker veroorzaken aanzienlijke morbiditeit bij een toenemend aantal patiënten, voornamelijk vanwege het feit dat slechts een minderheid van de patiënten geschikt is voor curatieve behandeling; een meerderheid van de patiënten heeft beperkte opties en heeft sombere overlevingspercentages. Ten eerste zijn primaire kankers van het lever- en galkanaal internationaal een van de meest voorkomende maligniteiten. Hoewel ze in de geïndustrialiseerde wereld minder vaak voorkomen; de incidentie van primaire lever- en galkanker is echter een van de snelst stijgende kankers in Noord-Amerika. Behandelingen voor inoperabele lever- en galkanker, waaronder chemotherapie en leverarteriële embolisatie, gaan gepaard met lage responspercentages en een zeer slechte overleving. Ten tweede komt metastatische ziekte naar de lever veel voor en veroorzaakt, net als primaire lever- en galkanker, aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Gemetastaseerde colorectale kanker naar de lever is een veelvoorkomend verspreidingspatroon, soms als de enige plaats van uitgezaaide ziekte. Autopsiestudies hebben aangetoond dat 40% van de darmkankerpatiënten faalt met een ziekte die beperkt is tot de lever. Ongeveer 50% van de gemetastaseerde sterfgevallen als gevolg van borst- en prostaatkanker houdt verband met levermetastasen: 43.000 vrouwen en 34.000 mannen per jaar. Dit heeft geleid tot de hypothese dat niet alle metastasen diffuus zijn en dat "oligometastase" kan optreden wanneer agressieve lokale therapie van de oligometastase kan leiden tot langdurige controle van de ziekte. Deze hypothese wint aan steun boven de huidige overtuiging dat metastasen altijd systemisch zijn. Bewijs voor de oligometastase-theorie wordt gevonden in chirurgische reeksen van behandelde oligometastasen van de dikke darm, sarcoom, melanoom en borst. Als metastasen echt beperkt zouden blijven tot de lever en als er effectieve therapie voor de gelokaliseerde intrahepatische ziekte bestond, zou agressieve lokale therapie bij sommige patiënten tot genezing kunnen leiden. Gezien het feit dat patiënten met leverlaesies (zowel primaire als secundaire) momenteel weinig opties hebben, is de potentiële winst in de overleving van kanker in het land aanzienlijk als een effectief, hooggedoseerd focaal bestralingsregime voor de lever veilig en effectief kan worden toegediend.

Recente technologische ontwikkelingen hebben het mogelijk gemaakt om hoge doses bestralingstherapie toe te dienen, juist voor kleine tumoren, terwijl de functie in kritieke structuren rondom de laesie behouden blijft. Met deze technieken zijn controlepercentages van meer dan 80% bereikt bij patiënten met uitzaaiingen van long-, borst-, nier- en andere kankers. Onze hypothese is dat vergelijkbare controlepercentages haalbaar kunnen zijn met behulp van stereotactische radiotherapie voor leverkanker.

Uitwendige bestraling is lang beschouwd als een zeer beperkte rol bij de behandeling van levertumoren. Dit is van oudsher omdat de minimale dosis die nodig is voor lokale ablatie hoger was dan de dosis die zou leiden tot levertoxiciteit die morbide kan zijn en de dood kan veroorzaken. De technische ontwikkeling van stereotactische lichaamsstralingstherapie (SBRT) hernieuwde belangstelling voor bestraling voor HCC. Voor SBRT worden geavanceerde technieken gebruikt om zeer nauwkeurig een hoge totale dosis aan het doelwit toe te dienen in een klein aantal dagelijkse fracties, terwijl dosisafgifte aan omliggende gezonde structuren wordt vermeden. Dit onderzoek in HCC werd voornamelijk gedaan door twee groepen, in Michigan en Stockholm, die aantoonden dat het toedienen van hoge doses straling aan beperkte volumes van de lever veelbelovende resultaten opleverde in termen van lokale controle en overleving met aanvaardbare toxiciteit. SBRT wordt aangeboden als een ablatieve radicale lokale behandeling in tegenstelling tot lage palliatieve doses. In totaal rapporteerden vanaf 2015 elf primaire series over tumorrespons en overleving van ongeveer 300 patiënten die zijn behandeld met stereotactische lichaamsbestraling als primaire therapie voor HCC. Het gerapporteerde percentage objectieve reacties gedefinieerd als volledig en gedeeltelijk was ≥64% in 7 van de 8 reeksen. Mediane overleving tussen 11,7 en 32 maanden is waargenomen. Toxiciteit, gebaseerd op onderzoeken met meerdere case-series, geeft aan dat de behandeling als veilig wordt beschouwd. De meest voorkomende CTC graad 3-4 toxiciteit was verhoging van leverenzymen.

Er is echter geen geaccepteerde dosis of doseringsregime. De reden voor een gebrek aan acceptatie van lever-SBRT in de praktijk is dit gebrek aan een standaardregime en het feit dat de meeste dosisselectiestudies gebaseerd zijn op anekdotische ervaring of kleine dosisescalatiestudies in één instelling. Bovendien zijn bekende risico's op schade, waaronder overlijden, aangetoond in onderzoeken naar dosisescalatie. Gezien de relatieve heterogeniteit van leverkankerpatiënten, kleine steekproeven en een hoog risico op schade, blijft een consensusdosisregime dat kan worden getest ongrijpbaar.

Een oplossing is om de dosiskeuze te individualiseren om de impact van heterogeniteit van de anatomie van de patiënt, het type kanker, de grootte van de laesie en beweging te verminderen. De levertolerantie voor uitwendige bestraling hangt af van het behandelde volume en het fractioneringsschema. Lawrence et al. ontdekten dat patiënten die graad III of IV stralingsgeïnduceerde leverziekte (RILD) ontwikkelden, een hogere gemiddelde dosis kregen en minder last hadden van een normale lever dan degenen die dat niet deden. In de oorspronkelijke analyse ontwikkelde geen van de 45 patiënten die een gemiddelde dosis voor de hele lever kregen van minder dan 37 Gy (in 1,5 Gy per fractie bid) RILD, terwijl 9 van de 34 patiënten die een gemiddelde dosis van meer dan 37 Gy kregen ontwikkelde deze complicatie. In een andere studie van de Universiteit van Michigan werden 26 patiënten met lever- en galkanker onderzocht die werden behandeld met stralingsdoses tot 72,6 Gy, tweemaal daags 1,5 Gy en gelijktijdige intrahepatische fluorodeoxyuridine-toediening. Patiënten die werden behandeld met een component van 36 Gy volledige leverbestraling hadden meer kans om RILD te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die werden behandeld met focale hooggedoseerde bestraling zonder volledige leverbestraling. Deze onderzoeken geven aan dat het door gebruik te maken van moderne conforme stralingsplanning mogelijk is om tumordodende stralingsdoses veilig toe te dienen. Meer recent hebben we een beter begrip ontwikkeld van de relatie tussen dosis, volume van bestraalde lever en RILD, gebaseerd op een analyse van meer dan 200 patiënten met levermaligniteiten die werden behandeld aan de Universiteit van Michigan. Deze analyse toont aan dat voor een klein effectief bestraald levervolume veel hogere stralingsdoses kunnen worden voorgeschreven dan eerder geschat. Naast de dosis en het bestraalde volume waren verschillende andere factoren significant geassocieerd met een verhoogd risico op RILD, waaronder het gebruik van BUdR-chemotherapie (versus FuDR), diagnose van primaire lever- en galkanker (versus diagnose van gemetastaseerde kanker) en mannelijk geslacht. Exclusief 32 patiënten die werden behandeld met BudR, waardoor er 169 patiënten overbleven die werden behandeld met 1,5 Gy tweemaal daags met gelijktijdig FudR, was de gemiddelde leverdosis geassocieerd met een risico van 5% op RILD voor patiënten met metastasen en primaire lever- en galkanker 37 Gy en 32 Gy, in 1,5 Gy tweemaal daags . Uitgaande van een alfa/bèta-ratio voor de lever van 2,5 Gy, zijn de overeenkomstige gemiddelde leverdoses geassocieerd met een risico van 5% op RILD 33 Gy en 28 Gy in 2 Gy per fractie, en 28,2 Gy en 25,1 Gy in 10 fracties, voor metastasen respectievelijk primaire leverkanker. Deze radiobiologische begeleiding wordt sinds 2004 gebruikt bij het London Regional Cancer Program met een REB-goedgekeurde, prospectief verzamelde casusreeks. Deze radiobiologisch geleide geïndividualiseerde dosisselectie wordt nu routinematig gebruikt in Londen, is zeer goed verdragen en kan onmiddellijk worden geïmplementeerd. Doses kunnen worden verhoogd en verlaagd om rekening te houden met variatie in de anatomie van de patiënt, de beweging van de tumor en het normale weefsel, comorbiditeiten, de grootte van de laesie, het aantal laesies en de functie van de normale lever. De waarde van deze nieuwe techniek ten opzichte van palliatieve behandeling is echter onbekend. Is er met name een overlevingsvoordeel bij dosisescalatie op basis van de oligometastasentheorie.

Voor inoperabele gevallen is aangetoond dat SBRT een veilig alternatief is voor patiënten met weinig of geen opties. Noch het juiste doseringsschema, noch de impact op belangrijke klinische eindpunten, waaronder overleving, is echter vastgesteld; en er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd om het management te begeleiden. Geïndividualiseerde dosisselectie op basis van radiobiologische parameters belooft een veilige dosisescalatie of -de-escalatie voor elke patiënt. Daarom is een fase III gerandomiseerde klinische studie uitgevoerd waarin palliatieve uitwendige bestraling wordt vergeleken met een radiobiologische