在复发或难治性神经母细胞瘤或复发性骨肉瘤患者中测试两种免疫治疗药物（Magrolimab 和 Dinutuximab）的组合
Hu5F9-G4 (Magrolimab) 联合 Dinutuximab 治疗复发难治性神经母细胞瘤或复发性骨肉瘤儿童和年轻人的 1 期临床试验
研究概览
地位
详细说明
主要目标：
I. 确定 Hu5F9-G4（magrolimab）与 dinutuximab 联合用于患有复发/难治性 (R/R) 神经母细胞瘤 (NBL) 或复发性骨肉瘤的儿童和年轻人的安全性和耐受性。
二。确定 Hu5F9-G4（magrolimab）与 dinutuximab 联合用于儿童和年轻人的推荐 2 期剂量 (RP2D)。
三、确定将 Hu5F9-G4（magrolimab）与 dinutuximab 联合用于在手术后三周内接受转移性骨肉瘤肺切除术的患者的安全性和可行性。
次要目标：
I. 确定 Hu5F9-G4 (magrolimab) 在儿童和年轻人中的药代动力学 (PK)。
二。评估两组接受推荐 2 期剂量 (RP2D) 治疗的患者（可测量的复发性骨肉瘤和接受切除术的肺部复发患者）的无事件生存期 (EFS)，并与历史对照进行比较。
三、观察并记录抗肿瘤活性。 四、 评估 NBL 队列中患者（可测量的 R/R NBL 和可评估的 R/R NBL）和在 RP2D 治疗的扩展队列中的骨肉瘤患者（可测量的复发性骨肉瘤）的总体反应率 (ORR)。
探索目标：
I. 探索反应和耐药性的生物标志物，包括基因组（CD47 表达、Fc 受体 [FcR] 多态性、SIRPa 多态性和 KiR 表型）和免疫学（dinutuximab HACA、magrolimab ADA、外周和骨髓免疫亚群以及循环细胞因子）。
二。 通过对切除组织或存档组织的多重离子束成像 (MIBI) 探索肿瘤微环境中反应的生物标志物，包括比较接受分期肺骨肉瘤切除术的患者的治疗前和治疗后肿瘤组织。
大纲：这是 magrolimab 与固定剂量 dinutuximab 的剂量递减研究，随后是剂量扩展研究。 患者被分配到 2 个臂中的 1 个。
ARM A：患者在第 1-2 周期的第 1、8 和 15 天以及后续周期的第 1 和 15 天接受 magrolimab 静脉注射 (IV) 超过 2 小时，并在每个周期的第 2-5 天接受 dinutuximab IV 超过 10 小时。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 21 天重复一次，最多 12 个周期。 患者还在第 2 和第 4 个周期结束时接受骨髓抽吸、计算机断层扫描 (CT) 和磁共振成像 (MRI)，之后每 4 个周期接受一次，并在整个研究过程中采集血液样本。
ARM B：患者在第 1-2 周期的第 1、8 和 15 天以及后续周期的第 1 和 15 天接受超过 2 小时的 magrolimab IV，并在每个周期的第 2-5 天接受超过 10 小时的 dinutuximab IV。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 21 天重复一次，最多 12 个周期。 肺骨肉瘤患者可能会在第 1 个周期后接受肿瘤手术切除。 手术后，这些患者在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，继续每 21 天接受一次 magrolimab 和 dinutuximab，最多 5 个周期。 患者还在第 2 和第 4 个周期结束时接受骨髓抽吸、CT 和 MRI，之后每 4 个周期接受一次，并在整个研究过程中收集血液样本。
完成研究治疗后，患者在第 30 天、第 2、4、6、9 和 12 个月接受随访，然后每年随访 4 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
British Columbia
-
Vancouver、British Columbia、加拿大、V6H 3V4
- British Columbia Children's Hospital
-
-
Ontario
-
Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X8
- Hospital for Sick Children
-
-
-
-
California
-
Los Angeles、California、美国、90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
Palo Alto、California、美国、94304
- Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
-
San Francisco、California、美国、94158
- UCSF Medical Center-Mission Bay
-
-
Colorado
-
Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital Colorado
-
-
Illinois
-
Chicago、Illinois、美国、60637
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Texas
-
Houston、Texas、美国、77030
- Baylor College of Medicine/Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center
-
-
Washington
-
Seattle、Washington、美国、98105
- Seattle Children's Hospital
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者必须有经组织学或细胞学证实的 NBL 或骨肉瘤病史
患者必须具备：
- 复发/难治性高危神经母细胞瘤 (NBL)（定义为治疗完成后疾病复发、治疗过程中疾病进展或诱导治疗期间疾病难治）或
- 复发性骨肉瘤（一线治疗后复发和/或在入组时不得有任何潜在的治愈性治疗选择）
- 队列 B1：确诊的神经母细胞瘤：可测量的 NBL/神经节细胞瘤（定义为那些至少在一个维度（要记录的最长直径）上可以通过横断面成像（CT 扫描或 MRI）准确测量为 >= 10 mm 的病变，或 > = 10 毫米，通过临床检查使用卡尺）。 胸部 X 光不能用于确定资格。 病灶必须为碘苯胍 (MIBG) 阳性、正电子发射断层扫描 (PET) 阳性（如果患者有 MIBG 阴性病史）或活检证实为 NBL/神经节细胞瘤
- 队列 B2：可评估的 NBL（仅限 MIBG 和/或骨髓疾病）
- 队列 B3：可测量的骨肉瘤（定义为至少在一个维度（要记录的最长直径）可以通过横断面成像（CT 扫描、MRI 或卡尺）准确测量为 >= 10 毫米（>= 1 厘米）的那些病变通过临床检查）。 胸部 X 光不能用于确定资格
- 队列 B4：计划进行手术切除的复发性可切除肺骨肉瘤患者
- 注意：由于最近切除的肺转移，受试者不会有可测量的疾病。 研究性治疗必须在切除后三周内开始。 分期切除是允许的；研究性治疗将在两次切除之间进行。 患者应在两次切除之间接受一个周期的研究性治疗，但可以接受额外的周期以适应治疗医师确定的最合适的手术时间表。 将尽一切努力使该队列中至少有一半（十名患者中有五名）是需要分期切除的患者
对先前治疗方案的数量没有限制。 在开始研究治疗之前，患者必须已从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全恢复。 任何先前治疗的急性毒性必须已经解决到 1 级或更低或稳定，除非另有说明
- 骨髓抑制化疗：患者不得在研究治疗开始后 3 周内接受过骨髓抑制化疗（如果之前使用过亚硝基脲，则为 6 周）
- 造血生长因子：自生长因子治疗完成后必须至少经过 7 天。 接受 pegfilgrastim 后必须至少经过 14 天
- 自生物制剂、靶向药物、酪氨酸激酶抑制剂或节律性非骨髓抑制方案完成治疗后必须至少过去 7 天
- 自先前使用 131I-MIBG 治疗以来必须至少过去 4 周
- 单克隆抗体：自包括单克隆抗体在内的先前治疗后必须至少过去 3 周。 既往接受过 GD2 抗体治疗的患者，无论对治疗有何反应，都符合条件
- 自最后一次全身性类固醇药理学剂量以来必须至少过去 7 天
- A 组：年龄 >= 1 岁或 < 18 岁
- B 组：年龄 >= 1 或 =< 35 岁
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2；受试者 > 16 岁：Karnofsky >= 50%；受试者 =< 16 岁：Lansky 量表 >= 50%
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/mcL
- 血红蛋白 >= 9.5 g/dL，输血支持可接受
- 血小板 >= 100,000/mcL，与输血无关
- 总胆红素 =< 1.5 X 机构年龄正常上限 (ULN)（结合和未结合的总和）
- 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 5 x 机构 ULN
- 肌酐 =< 机构 ULN 或肾小球滤过率 (GFR) >= 70 mL/min/1.73 米^2
- 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验
- 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
- 有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合条件
- 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件
- 已知有心脏病史或当前有心脏病症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合此试验的资格，患者应为 2B 级或更高级别
有生育能力的女性患者不得处于哺乳期或计划怀孕，并且必须在入组前 30 天内和首次给予研究治疗药物前 72 小时内进行尿液或血清妊娠试验阴性
- 注：接受过手术绝育或绝经至少 2 年的女性不被认为具有生育潜力
Hu5F9-G4 (magrolimab) 单克隆抗体对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚，已知 dinutuximab 具有致畸作用。 出于这个原因，有生育能力的女性患者必须愿意在研究开始前、研究期间并在最后一次研究剂量后继续使用一种高效的避孕方法（激素或屏障避孕方法；禁欲）治疗。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
- 与育龄女性 (WOCBP) 发生性关系且未接受过输精管切除术的男性患者必须愿意使用屏障避孕方法（避孕套加杀精子凝胶）并在研究期间和研究后 4 个月内避免捐精最后一剂研究治疗药物。 如果伴侣怀孕，男性患者必须在研究期间和最后一剂研究治疗药物后的 4 个月内使用屏障避孕法（避孕套），以防止胎儿暴露于研究治疗药物
- 所有患者和/或其父母或合法授权代表必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。 在适当的情况下，将根据当地机构政策获得同意
- 心脏射血分数 >= 45% 或缩短分数 >= 28%，通过超声心动图 (ECHO)、多门采集扫描 (MUGA) 或心脏 MRI 确定，没有生理显着心包积液的证据。 没有临床上显着的心电图 (ECG) 结果，根据治疗研究者的判断会出现治疗禁忌症
排除标准：
- 归因于与抗 GD2 单克隆抗体 (dinutuximab) 或 Hu5F9-G4 (magrolimab) 单克隆抗体或本研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
- 正在接受任何其他研究药物的患者
- 孕妇被排除在本研究之外，因为 Hu5F9-G4 (magrolimab) 是一种对发育中的人类胎儿的单克隆抗体尚不清楚，而且 dinutuximab 可能对胎儿造成伤害。 由于母亲接受 Hu5F9-G4 (magrolimab) 或 dinutuximab 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 Hu5F9-G4 (magrolimab) 或 dinutuximab 治疗，则应停止母乳喂养
- 先前接受过 CD47 或 SIRPalpha 靶向药物治疗的患者
- 具有红细胞 (RBC) 输血依赖性的患者，定义为在筛选前的 4 周内需要输注超过 2 个单位的红细胞。 允许在筛选期间和入组前进行红细胞输注
- 患有已知遗传性或获得性出血性疾病的患者不符合资格
- 最近 3 个月内有过溶血性贫血或埃文斯综合征的患者
- 患有重大医学疾病的患者可能会降低参与本研究的风险收益比。 这包括但不限于最近 6 个月内的急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、严重的急性或慢性感染或严重的免疫功能低下状态
在研究治疗开始时服用以下药物的患者：
免疫疗法或免疫抑制药物（例如 化疗或全身性皮质类固醇），但以下情况除外：
- 唯一的例外是已知需要 2 mg/kg 或更少的氢化可的松（或等效剂量的替代皮质类固醇）作为血液制品给药前用药以避免过敏性输血反应的患者。 允许使用常规剂量的吸入类固醇治疗哮喘，对于已知肾上腺功能不全的患者使用生理剂量的类固醇也是允许的
- 生长因子（粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）除了促红细胞生成素和达贝泊汀α
- 具有免疫刺激特性的草药（例如槲寄生提取物）或已知可能干扰主要器官功能的草药（例如 金丝桃素）
- 患者在研究治疗开始前 28 天内接种过活疫苗
未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移患者。
- 允许先前有 CNS 肿瘤受累且接受过治疗并且在完成治疗后稳定至少 4 周的患者
- 允许临床稳定的患者，如不需要皮质类固醇、无不断发展的神经功能缺损以及未经特殊治疗没有残余脑异常进展所证明的
- 如果没有立即放疗或手术的指征，则允许患有无症状亚着丝粒中枢神经系统病变的患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：A 组（magrolimab、dinutuximab）
患者在研究中接受 magrolimab IV 和 dinutuximab IV。
患者还在研究中接受 CT、MRI 和血样采集，以及整个试验过程中的骨髓穿刺和活检。
|
进行血样采集
其他名称：
进行核磁共振
其他名称：
接受CT
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
进行骨髓穿刺
鉴于IV
其他名称：
进行骨髓活检
其他名称：
|
|
实验性的：B 组（magrolimab、dinutuximab、手术）
患者在研究中接受 magrolimab IV 和 dinutuximab IV。
肺骨肉瘤患者可能会在第 1 周期后接受肿瘤手术切除。
手术后，这些患者继续接受 magrolimab 和 dinutuximab 的研究。
在整个试验过程中，患者还会接受 CT、MRI 和血样采集，以及骨髓穿刺和活检。
|
进行血样采集
其他名称：
进行核磁共振
其他名称：
接受CT
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
接受手术切除
其他名称：
进行骨髓穿刺
鉴于IV
其他名称：
进行骨髓活检
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
发生3级或以上不良事件的参与者百分比（95% CI）（剂量探索队列）
大体时间：末次给药后最多30天，最长治疗持续时间为12个周期（1个周期=21天）
|
根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版评估，按剂量水平分层后出现3级或以上不良事件（AEs）的可评估患者百分比。
|
末次给药后最多30天，最长治疗持续时间为12个周期（1个周期=21天）
|
|
Magrolimab的周期1剂量限制毒性
大体时间：在第1周期（21天）期间
|
按剂量水平分层，在周期1期间经历剂量限制性毒性的DLT可评估受试者百分比。
|
在第1周期（21天）期间
|
|
出现3级或以上不良事件的参与者百分比（95% CI）（扩展队列）
大体时间：手术后3周内
|
将根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版，评估可评估患者中发生3级或以上不良事件的百分比。
|
手术后3周内
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
Hu5F9-G4血清浓度-时间曲线
大体时间：在安全导入期的第1、8、15天，以及第1周期的第1、8、15天进行评估
|
Hu5F9-G4（magrolimab）中位（最小值，最大值）血清浓度随时间变化曲线，评估时间点为安全导入期的第1、8、15天，以及第1周期的第1、8、15天。
|
在安全导入期的第1、8、15天，以及第1周期的第1、8、15天进行评估
|
|
应答可评估参与者中应答者的百分比（95% CI）
大体时间：长达3年
|
按剂量水平分层的、最佳反应为部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的可评估疗效患者百分比。
|
长达3年
|
|
无事件生存期（扩展队列）
大体时间：最长1年
|
将采用Kaplan-Meier方法估计1年无事件生存率（EFS），其95%置信区间定义为从入组研究至复发、继发性恶性肿瘤或死亡的时间。
|
最长1年
|
|
总体缓解率（扩展队列）
大体时间：治疗后长达5年
|
根据实体瘤疗效评价标准1.1版评估，在可评估疗效的神经母细胞瘤受试者中，最佳疗效为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的百分比。
|
治疗后长达5年
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Robbie G Majzner、Cancer Immunotherapy Trials Network
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2021-00913 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA015704 (美国 NIH 拨款/合同)
- U01CA154967 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA228823 (美国 NIH 拨款/合同)
- PED-CITN-03 (其他标识符：CTEP)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.