Testování kombinace dvou imunoterapeutických léků (magrolimab a dinutuximab) u pacientů s relapsem nebo refrakterním neuroblastomem nebo relapsem osteosarkomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít v anamnéze histologicky nebo cytologicky potvrzený NBL nebo osteosarkom

• Pacienti musí mít:

  • Recidivující/refrakterní vysoce rizikový neuroblastom (NBL) (definovaný jako recidiva onemocnění po dokončení terapie, progresivní onemocnění při léčbě nebo refrakterní onemocnění během indukční terapie) nebo
  • Recidivující osteosarkom (recidivující po terapii v první linii a/nebo nesmí být v době zařazení k dispozici žádné potenciálně léčebné možnosti léčby)
• Kohorta B1: Potvrzený neuroblastom: měřitelný NBL/ganglioneuroblastom (definovaný jako ty léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 10 mm pomocí zobrazení příčného řezu (CT nebo MRI), nebo > = 10 mm s posuvným měřítkem při klinickém vyšetření). Rentgen hrudníku nelze použít k určení způsobilosti. Léze musí být iobenguane (MIBG) pozitivní, pozitronová emisní tomografie (PET) avidní (pokud má pacient v anamnéze MIBG negativní onemocnění) nebo biopsií prokázaný NBL/ganglioneuroblastom
• Kohorta B2: Hodnotitelné NBL (pouze MIBG a/nebo onemocnění kostní dřeně)
• Kohorta B3: Měřitelný osteosarkom (definovaný jako ty léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 10 mm (>= 1 cm) pomocí zobrazení příčného řezu (CT sken, MRI nebo posuvné měřítko klinickým vyšetřením). Rentgen hrudníku nelze použít k určení způsobilosti
• Kohorta B4: Pacienti s relabujícím resekabilním plicním osteosarkomem, u kterých je plánována chirurgická resekce
• Poznámka: Subjekty nebudou mít měřitelné onemocnění kvůli nedávno resekovaným plicním metastázám. Vyšetřovací terapie musí začít do tří týdnů po resekci. Stupňované resekce jsou přípustné; mezi resekcemi bude podávána výzkumná terapie. Pacienti by měli podstoupit jeden cyklus hodnocené terapie mezi resekcemi, ale mohou podstoupit další cykly, aby se přizpůsobil nejvhodnějšímu chirurgickému schématu stanovenému ošetřujícími lékaři. Vynaložíme veškeré úsilí, aby alespoň polovina této kohorty (pět z deseti pacientů) byla ti, kteří vyžadují postupnou resekci

• Počet předchozích léčebných režimů není omezen. Pacienti se musí před zahájením studijní léčby plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie. Akutní toxicita jakékoli předchozí terapie se musí upravit na stupeň 1 nebo nižší nebo se musí stabilizovat, pokud není uvedeno jinde

  • Myelosupresivní chemoterapie: Pacienti nesmějí dostat myelosupresivní chemoterapii do 3 týdnů od zahájení studijní léčby (6 týdnů, pokud předcházeli nitrosomočovině)
  • Hematopoetické růstové faktory: Od ukončení léčby růstovým faktorem musí uplynout alespoň 7 dní. Po podání pegfilgrastimu musí uplynout alespoň 14 dní
  • Od ukončení léčby biologickým přípravkem, cíleným přípravkem, inhibitorem tyrozinkinázy nebo metronomickým nemyelosupresivním režimem musí uplynout alespoň 7 dní
  • Od předchozí léčby 131I-MIBG musí uplynout alespoň 4 týdny
  • Monoklonální protilátky: Od předchozí terapie, která zahrnovala monoklonální protilátku, musí uplynout alespoň 3 týdny. Pacienti, kteří byli dříve léčeni protilátkami GD2, budou vhodní bez ohledu na odpověď na léčbu
  • Od poslední farmakologické dávky systémových steroidů musí uplynout alespoň 7 dní
• Rameno A: Věk >= 1 nebo < 18 let
• Rameno B: Věk >= 1 nebo =< 35 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2; Subjekty > 16 let: Karnofsky >= 50 %; Subjekty =< 16 let: Lanského škála >= 50 %
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Hemoglobin >= 9,5 g/dl, podpora transfuze přijatelná
• Krevní destičky >= 100 000/mcL, nezávisle na transfuzích
• Celkový bilirubin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) pro věk (součet konjugovaných a nekonjugovaných)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 5 x institucionální ULN
• Kreatinin =< ústavní ULN NEBO glomerulární filtrace (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší

• Pacientky ve fertilním věku nesmějí kojit ani plánovat těhotenství a musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 30 dnů před zařazením do studie a do 72 hodin před prvním podáním studijní léčby

  • Poznámka: Ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které byly po menopauze alespoň 2 roky, nejsou považovány za ženy ve fertilním věku.

• Účinky monoklonální protilátky Hu5F9-G4 (magrolimab) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy a je známo, že dinutuximab je teratogenní. Z tohoto důvodu musí být pacientky ve fertilním věku ochotny používat jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce (hormonální nebo bariérovou metodu antikoncepce; abstinenci) před vstupem do studie, během studie a pokračovat po dobu 4 měsíců po poslední dávce studie. léčba. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

  • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku (WOCBP) a kteří neprodělali vasektomii, musí být ochotni používat bariérovou metodu antikoncepce (kondom plus spermicidní gel) a zdržet se darování spermatu během studie a 4 měsíce po jejím ukončení. poslední dávka studijní léčby. Pokud je partnerka těhotná, musí pacienti mužského pohlaví během studie a 4 měsíce po poslední dávce studované léčby používat bariérovou metodu antikoncepce (kondom), aby se zabránilo vystavení plodu studované léčbě
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí mít schopnost porozumět a být ochotni podepsat písemný informovaný souhlas. Souhlas bude případně získán v souladu s místní institucionální politikou
• Srdeční ejekční frakce >= 45 % nebo zkracovací frakce >= 28 %, bez známek fyziologicky významného perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno echokardiogramem (ECHO), multigovaným akvizičním skenem (MUGA) nebo srdeční MRI. Žádné klinicky významné nálezy na elektrokardiogramu (EKG), které by podle úsudku ošetřujícího zkoušejícího představovaly kontraindikaci léčby

Kritéria vyloučení:

• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako monoklonální protilátka anti-GD2 (dinutuximab) nebo monoklonální protilátka Hu5F9-G4 (magrolimab) nebo jiná činidla použitá v této studii
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože Hu5F9-G4 (magrolimab) je monoklonální protilátka na vyvíjející se lidský plod není známa a dinutuximab může způsobit poškození plodu. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky Hu5F9-G4 (magrolimab) nebo dinutuximabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena Hu5F9-G4 (magrolimab) nebo dinutuximabem.
• Pacienti, kteří byli předtím léčeni cílícími látkami CD47 nebo SIRPaalpha
• Pacienti se závislostí na transfuzi červených krvinek (RBC), definovanou jako pacienti vyžadující transfuzi více než 2 jednotek červených krvinek během období 4 týdnů před screeningem. Transfuze červených krvinek jsou povoleny během období screeningu a před zařazením
• Pacienti se známými dědičnými nebo získanými poruchami krvácení nejsou způsobilí
• Pacienti s předchozí hemolytickou anémií nebo Evansovým syndromem v posledních 3 měsících
• Pacienti s významnými zdravotními onemocněními, která by zhoršila poměr rizika a přínosu účasti v této studii. To zahrnuje mimo jiné akutní infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní anginu pectoris, významné akutní nebo chronické infekce nebo stav s vážným oslabením imunity

• Pacienti užívající následující léky v době zahájení studijní léčby:

  • Imunoterapie nebo imunosupresiva (např. chemoterapie nebo systémové kortikosteroidy) S VÝJIMKOU následujících:

    • Jedinou výjimkou jsou pacienti, o kterých je známo, že potřebují 2 mg/kg nebo méně hydrokortizonu (nebo ekvivalentní dávku alternativního kortikosteroidu) jako premedikaci k podání krevního produktu, aby se předešlo alergickým transfuzním reakcím. Použití konvenčních dávek inhalačních steroidů k ​​léčbě astmatu je povoleno, stejně jako použití fyziologických dávek steroidů u pacientů se známou nedostatečností nadledvin
  • Růstové faktory (faktor stimulující kolonie granulocytů nebo faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů) KROMĚ erytropoetinu a darbepoetinu alfa
  • Bylinné přípravky s imunostimulačními vlastnostmi (např. extrakt ze jmelí) nebo o kterých je známo, že potenciálně interferují s funkcí hlavních orgánů (např. hypericin)
• Pacientům byla podána živá vakcína během 28 dnů před zahájením studijní léčby

• Pacienti s neléčenými metastázami do centrálního nervového systému (CNS).

  • Pacienti s předchozím postižením nádoru CNS, kteří byli léčeni a jsou stabilní po dobu alespoň 4 týdnů po ukončení léčby, jsou povoleni
  • Pacienti, kteří jsou klinicky stabilní, o čemž svědčí nulové požadavky na kortikosteroidy, žádné vyvíjející se neurologické deficity a žádná progrese reziduálních mozkových abnormalit bez specifické terapie, jsou povoleni
  • Pacienti s asymptomatickými subcentemerickými lézemi CNS jsou povoleni, pokud není indikováno okamžité ozařování nebo chirurgický zákrok