Két immunterápiás gyógyszer (magrolimab és dinutuximab) kombinációjának tesztelése kiújult vagy refrakter neuroblasztómában vagy relapszusos osteosarcomában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegek anamnézisében szövettani vagy citológiailag igazolt NBL vagy osteosarcoma szerepel

• A betegeknek rendelkezniük kell:

  • Kiújult/refrakter, nagy kockázatú neuroblasztóma (NBL) (definíció szerint a betegség kiújulása a terápia befejezése után, progresszív betegség terápia alatt vagy refrakter betegség az indukciós terápia során) vagy
  • Relapszusos osteosarcoma (relapszus a frontvonal terápia után és/vagy a beiratkozáskor nem állhat rendelkezésre potenciálisan gyógyító kezelési lehetőség)
• B1 kohorsz: Megerősített neuroblasztóma: mérhető NBL/ganglioneuroblasztóma (ezek azok a léziók, amelyek legalább egy dimenzióban pontosan mérhetők (a leghosszabb átmérőt rögzíteni kell), legalább 10 mm-nél keresztmetszeti képalkotással (CT-vizsgálat vagy MRI), vagy > = 10 mm tolómérővel klinikai vizsgálat szerint). A mellkasröntgen nem használható a jogosultság megállapítására. A lézióknak iobenguán (MIBG) pozitívnak, pozitronemissziós tomográfiás (PET) vizsgálatnak kell lenniük (ha a betegnek MIBG-negatív betegsége van) vagy biopsziával igazolt NBL/ganglioneuroblastoma
• B2 kohorsz: Értékelhető NBL (csak MIBG és/vagy csontvelő-betegség)
• B3 kohorsz: Mérhető osteosarcoma (azok a léziók, amelyek legalább egy dimenzióban (leghosszabb rögzítendő átmérőben) pontosan mérhetők, legalább 10 mm-nél (>= 1 cm-nél) keresztmetszeti képalkotással (CT-vizsgálat, MRI vagy tolómérő). klinikai vizsgálat alapján). A mellkasröntgen nem használható a jogosultság megállapítására
• B4 kohorsz: Relapszusban reszekálható pulmonalis osteosarcomában szenvedő betegek, akiknél műtéti reszekciót terveznek
• Megjegyzés: Az alanyok nem szenvednek mérhető betegséget a nemrégiben reszekált tüdőáttétek miatt. A kivizsgáló terápiát a reszekciót követő három héten belül el kell kezdeni. Szakaszos reszekció megengedett; A reszekciók között vizsgálati terápia kerül végrehajtásra. A betegeknek egy vizsgálati terápiás ciklust kell kapniuk a reszekciók között, de további ciklusokat is kaphatnak, hogy a kezelőorvosok által meghatározott legmegfelelőbb műtéti ütemtervhez igazodjanak. Mindent megtesznek annak érdekében, hogy ennek a kohorsznak legalább a fele (tízből öt beteg) legyen olyan, aki szakaszos reszekciót igényel.

• A korábbi kezelési rendek száma nincs korlátozva. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk minden korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból. Bármely korábbi kezelés akut toxicitásának 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúnak kell lennie, vagy stabilizálódnia kell, hacsak máshol nincs meghatározva

  • Mieloszupresszív kemoterápia: A betegek nem kaphatnak mieloszuppresszív kemoterápiát a vizsgálati kezelés megkezdését követő 3 héten belül (6 hét, ha korábban nitrozoureát kaptak).
  • Hematopoietikus növekedési faktorok: Legalább 7 napnak el kell telnie a növekedési faktorral végzett kezelés befejezése óta. Legalább 14 napnak el kell telnie a pegfilgrasztim beadása után
  • Legalább 7 napnak el kell telnie a biológiai szerrel, célzott szerrel, tirozin kináz gátlóval vagy metronómiai nem mieloszuppresszív kezeléssel végzett kezelés befejezése óta
  • Legalább 4 hétnek el kell telnie a korábbi 131I-MIBG-kezelés óta
  • Monoklonális antitestek: Legalább 3 hétnek el kell telnie a monoklonális antitestet tartalmazó korábbi kezelés óta. Azok a betegek, akik korábban GD2 antitestekkel kezeltek, a kezelésre adott választól függetlenül jogosultak lesznek.
  • Legalább 7 napnak el kell telnie a szisztémás szteroidok utolsó farmakológiai adagja óta
• A kar: Életkor >= 1 vagy < 18 év
• B kar: Életkor >= 1 vagy =< 35 év
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2; 16 év feletti alanyok: Karnofsky >= 50%; Alanyok =< 16 év: Lansky skála >= 50%
• Abszolút neutrofilszám >= 1000/mcL
• Hemoglobin >= 9,5 g/dl, transzfúziós támogatás elfogadható
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL, transzfúziótól függetlenül
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határértéknek (ULN) az életkor szerint (konjugált és nem konjugált értékek összege)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = az intézményi ULN 5-szöröse
• Kreatinin =< intézményi ULN VAGY glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 70 ml/perc/1,73 m^2
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra.
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• Azok a betegek, akik korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganatban szenvednek, és akiknek természetes anamnézisében vagy kezelésében nem áll fenn a potenciálisan befolyásolni a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak a vizsgálatra.
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórelőzményben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezni a szívműködés tekintetében a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek 2B vagy jobb osztályúnak kell lenniük

• Fogamzóképes nőbetegek nem szoptathatnak vagy nem tervezhetnek terhességet, és negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a felvétel előtt 30 nappal és a vizsgálati kezelés első beadása előtt 72 órával.

  • Megjegyzés: Azok a nők, akik műtéti sterilizáláson estek át, vagy akik legalább 2 éve posztmenopauzában voltak, nem tekinthetők fogamzóképesnek

• A Hu5F9-G4 (magrolimab) monoklonális antitest hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert, a dinutuximab pedig teratogén hatású. Emiatt a fogamzóképes korú nőbetegeknek hajlandónak kell lenniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmazására a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálat során, és a vizsgálat utolsó adagját követően 4 hónapig folytatni kell. kezelés. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

  • A fogamzóképes nővel szexuálisan aktív (WOCBP) férfibetegeknek, akiken nem végeztek vazektómiát, hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlás gátlási módszerének (óvszer plusz spermicid gél) alkalmazására, és tartózkodniuk kell a spermaadástól a vizsgálat alatt és 4 hónapig azt követően. a vizsgálati kezelés utolsó adagja. Ha a partner terhes, a férfi betegeknek barrier módszerű fogamzásgátlást (óvszert) kell alkalmazniuk a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig, hogy megakadályozzák a magzatnak a vizsgálati kezelésnek való kitettségét.
• Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes képviselőjének képesnek kell lennie arra, hogy megértse az írásos beleegyező nyilatkozatot, és készen kell állnia arra, hogy aláírja. A hozzájárulást adott esetben a helyi intézményi politika szerint kell megszerezni
• A szív ejekciós frakciója >= 45% vagy a rövidülő frakció >= 28%, fiziológiailag jelentős perikardiális folyadékgyülem nem mutatható ki echocardiogram (ECHO), multigated collection scan (MUGA) vagy szív MRI alapján. Nincs olyan klinikailag jelentős elektrokardiogram (EKG) lelet, amely a kezelő vizsgálatot végző személy megítélése szerint a kezelés ellenjavallatát jelentené.

Kizárási kritériumok:

• Az anamnézisben szereplő allergiás reakciók, amelyek az anti-GD2 monoklonális antitesthez (dinutuximab) vagy a Hu5F9-G4 (magrolimab) monoklonális antitesthez vagy más, ebben a vizsgálatban használt szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a Hu5F9-G4 (magrolimab) egy monoklonális antitest a fejlődő emberi magzaton, nem ismert, és a dinutuximab magzati károsodást okozhat. Mivel az anya Hu5F9-G4-gyel (magrolimab) vagy dinutuximabbal történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát Hu5F9-G4-gyel (magrolimab) vagy dinutuximabbal kezelik.
• Olyan betegek, akik korábban CD47-tel vagy SIRPalpha-t célzó szerekkel kezelték
• Vörösvérsejt-transzfúzió-függő betegek, akiknek több mint 2 egységnyi vörösvértest-transzfúzióra volt szükségük a szűrést megelőző 4 hetes időszakban. A vörösvértest-transzfúzió megengedett a szűrési időszakban és a beiratkozás előtt
• Azok a betegek, akiknek ismert öröklött vagy szerzett vérzési rendellenességei vannak, nem vehetők igénybe
• Az elmúlt 3 hónapban korábban hemolitikus anémiában vagy Evans-szindrómában szenvedő betegek
• Olyan súlyos betegségben szenvedő betegek, akik rontják a vizsgálatban való részvétel kockázat-haszon arányát. Ez magában foglalja, de nem kizárólagosan az elmúlt 6 hónapban bekövetkezett akut miokardiális infarktust, instabil anginát, jelentős akut vagy krónikus fertőzéseket vagy súlyosan károsodott immunitást.

• A következő gyógyszereket szedő betegek a vizsgálati kezelés megkezdésekor:

  • Immunterápia vagy immunszuppresszív gyógyszerek (pl. kemoterápia vagy szisztémás kortikoszteroidok) A következők kivételével:

    • Az egyetlen kivételt azok a betegek jelentik, akikről ismert, hogy 2 mg/ttkg vagy kevesebb hidrokortizonra (vagy egy alternatív kortikoszteroid ekvivalens dózisára) van szükségük premedikációként a vérkészítmények beadásához az allergiás transzfúziós reakciók elkerülése érdekében. A hagyományos dózisú inhalációs szteroidok alkalmazása az asztma kezelésére engedélyezett, csakúgy, mint a fiziológiás dózisú szteroidok alkalmazása ismert mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél.
  • Növekedési faktorok (granulocita kolónia stimuláló faktor vagy granulocita makrofág kolónia stimuláló faktor) KIVÉVE az eritropoetint és az alfa darbepoietint
  • Immunstimuláló tulajdonságokkal rendelkező gyógynövények (pl. fagyöngy kivonat), vagy amelyekről ismert, hogy potenciálisan zavarják a főbb szervek működését (pl. hipericin)
• A betegek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül élő vakcinát adtak be

• Kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban szenvedő betegek.

  • Korábban olyan központi idegrendszeri daganatos érintett betegek, akiket kezeltek, és a kezelés befejezése után legalább 4 hétig stabil.
  • Azok a betegek engedélyezettek, akik klinikailag stabilak, amiről azt bizonyítja, hogy nem igényelnek kortikoszteroidokat, nem alakulnak ki neurológiai hiányosságok, és nem progresszívek a fennmaradó agyi rendellenességek specifikus terápia nélkül.
  • Tünetmentes szubcentemériás központi idegrendszeri elváltozásban szenvedő betegek engedélyezettek, ha nem szükséges azonnali sugárkezelés vagy műtét.