Testowanie połączenia dwóch leków immunoterapeutycznych (magrolimabu i dinutuksymabu) u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie nerwiakiem niedojrzałym lub nawrotowym kostniakomięsakiem

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć historię potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie NBL lub kostniakomięsaka

• Pacjenci muszą mieć:

  • Nawracający/oporny na leczenie nerwiak zarodkowy wysokiego ryzyka (NBL) (zdefiniowany jako nawrót choroby po zakończeniu terapii, progresja choroby w trakcie terapii lub choroba oporna na leczenie podczas terapii indukcyjnej) lub
  • Kostniakomięsak z nawrotem (nawrót po leczeniu pierwszego rzutu i/lub w momencie rejestracji nie mogą być dostępne żadne potencjalnie lecznicze opcje leczenia)
• Kohorta B1: Potwierdzony nerwiak niedojrzały: mierzalne NBL/ganglioneuroblastoma (zdefiniowane jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako >= 10 mm za pomocą obrazowania przekroju poprzecznego (TK lub MRI) lub > = 10 mm z suwmiarką według badania klinicznego). Rentgen klatki piersiowej nie może być użyty do określenia uprawnień. Zmiany muszą być dodatnie pod względem jobenguanu (MIBG), pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) (jeśli pacjent ma chorobę z ujemnym wynikiem MIBG w wywiadzie) lub potwierdzone biopsją NBL/ganglioneuroblastoma
• Kohorta B2: NBL podlegające ocenie (wyłącznie MIBG i/lub choroba szpiku kostnego)
• Kohorta B3: Mierzalny kostniakomięsak (zdefiniowany jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą obrazowania przekrojowego (tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny lub suwmiarka) przez badanie kliniczne). Rentgen klatki piersiowej nie może być użyty do określenia uprawnień
• Kohorta B4: Pacjenci z nawrotem resekcyjnego kostniakomięsaka płuc, u których zaplanowano resekcję chirurgiczną
• Uwaga: Pacjenci nie będą mieli mierzalnej choroby z powodu niedawno usuniętych przerzutów do płuc. Terapia badawcza musi rozpocząć się w ciągu trzech tygodni od resekcji. Dopuszczalne są etapowe resekcje; Pomiędzy resekcjami zostanie zastosowana terapia eksperymentalna. Pacjenci powinni otrzymać jeden cykl terapii eksperymentalnej pomiędzy resekcjami, ale mogą otrzymać dodatkowe cykle, aby dostosować się do najbardziej odpowiedniego harmonogramu operacji określonego przez lekarzy prowadzących. Dołożymy wszelkich starań, aby co najmniej połowa z tej kohorty (pięciu na dziesięciu pacjentów) była pacjentami wymagającymi etapowej resekcji

• Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów leczenia. Pacjenci muszą całkowicie wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Ostra toksyczność jakiejkolwiek wcześniejszej terapii musi ustąpić do stopnia 1. lub niższego lub ustabilizować się, o ile nie określono inaczej

  • Chemioterapia mielosupresyjna: Pacjenci nie mogli otrzymywać chemioterapii mielosupresyjnej w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (6 tygodni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika)
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: Od zakończenia leczenia czynnikiem wzrostu musi upłynąć co najmniej 7 dni. Od otrzymania pegfilgrastymu musi upłynąć co najmniej 14 dni
  • Musi upłynąć co najmniej 7 dni od zakończenia terapii lekiem biologicznym, lekiem celowanym, inhibitorem kinazy tyrozynowej lub metronomicznym schematem niedziałającym mielosupresyjnie
  • Od wcześniejszej terapii 131I-MIBG muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie
  • Przeciwciała monoklonalne: Od wcześniejszej terapii obejmującej przeciwciało monoklonalne muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię przeciwciałami GD2, niezależnie od odpowiedzi na terapię, będą się kwalifikować
  • Musi upłynąć co najmniej 7 dni od ostatniej dawki farmakologicznej steroidów ogólnoustrojowych
• Ramię A: Wiek >= 1 lub < 18 lat
• Ramię B: Wiek >= 1 rok lub =< 35 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2; Pacjenci > 16 lat: Karnofsky >= 50%; Badani =< 16 lat: skala Lansky'ego >= 50%
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Hemoglobina >= 9,5 g/dl, dopuszczalne wsparcie transfuzji
• Płytki >= 100 000/mcL, niezależnie od transfuzji
• Stężenie bilirubiny całkowitej =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla danego wieku (suma bilirubiny skoniugowanej i nieskoniugowanej)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminiano-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 5 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina =< GGN w placówce LUB wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej

• Pacjentki w wieku rozrodczym nie mogą karmić ani planować ciąży i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 30 dni przed włączeniem i w ciągu 72 godzin przed pierwszym podaniem badanego leku

  • Uwaga: Kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które były po menopauzie przez co najmniej 2 lata, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę

• Wpływ przeciwciała monoklonalnego Hu5F9-G4 (magrolimab) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany, a wiadomo, że dinutuksymab ma działanie teratogenne. Z tego powodu pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić wolę stosowania jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przed włączeniem do badania, w trakcie badania i kontynuować przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku leczenie. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

  • Pacjenci płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) i którzy nie przeszli wazektomii, muszą wyrazić wolę stosowania mechanicznej metody antykoncepcji (prezerwatywa plus żel plemnikobójczy) oraz powstrzymać się od dawstwa nasienia w trakcie badania i przez 4 miesiące po jego zakończeniu. ostatnią dawkę badanego leku. Jeśli partnerka jest w ciąży, pacjenci płci męskiej muszą stosować antykoncepcję mechaniczną (prezerwatywę) podczas badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, aby zapobiec narażeniu płodu na badany lek
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnej świadomej zgody. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z lokalną polityką instytucjonalną
• Frakcja wyrzutowa serca >= 45% lub frakcja skracania >= 28%, brak dowodów na fizjologicznie istotny wysięk w osierdziu stwierdzony za pomocą echokardiogramu (ECHO), wielobramkowego skanu akwizycji (MUGA) lub MRI serca. Brak klinicznie istotnego zapisu elektrokardiogramu (EKG), który w ocenie prowadzącego badania stanowiłby przeciwwskazanie do leczenia

Kryteria wyłączenia:

• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do przeciwciała monoklonalnego anty-GD2 (dinutuximab) lub Hu5F9-G4 (magrolimab) lub innych czynników stosowanych w tym badaniu
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Kobiety w ciąży są wyłączone z tego badania, ponieważ Hu5F9-G4 (magrolimab) jest przeciwciałem monoklonalnym działającym na rozwijający się płód ludzki i jest nieznane, a dinutuksymab może uszkadzać płód. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki Hu5F9-G4 (magrolimabem) lub dinutuksymabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona Hu5F9-G4 (magrolimabem) lub dinutuksymabem
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie środkami ukierunkowanymi na CD47 lub SIRPalpha
• Pacjenci uzależnieni od transfuzji krwinek czerwonych (RBC), zdefiniowani jako wymagający więcej niż 2 jednostek krwinek czerwonych przetoczonych w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym. Transfuzje krwinek czerwonych są dozwolone w okresie badań przesiewowych i przed rejestracją
• Pacjenci ze znanymi wrodzonymi lub nabytymi skazami krwotocznymi nie kwalifikują się
• Pacjenci z wcześniejszą niedokrwistością hemolityczną lub zespołem Evansa w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Pacjenci z poważnymi chorobami medycznymi, które mogłyby pogorszyć stosunek korzyści do ryzyka udziału w tym badaniu. Dotyczy to między innymi ostrego zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilnej dusznicy bolesnej, poważnych ostrych lub przewlekłych infekcji lub ciężkiego obniżenia odporności

• Pacjenci przyjmujący następujące leki w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania:

  • Immunoterapia lub leki immunosupresyjne (np. chemioterapia lub ogólnoustrojowe kortykosteroidy) Z WYJĄTKIEM następujących:

    • Jedynym wyjątkiem są pacjenci, o których wiadomo, że wymagają hydrokortyzonu w dawce 2 mg/kg lub mniejszej (lub równoważnej dawki alternatywnego kortykosteroidu) jako premedykacji przed podaniem produktów krwiopochodnych w celu uniknięcia reakcji alergicznych związanych z transfuzją. Dozwolone jest stosowanie konwencjonalnych dawek steroidów wziewnych w leczeniu astmy, podobnie jak stosowanie fizjologicznych dawek steroidów u pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością nadnerczy
  • Czynniki wzrostu (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów lub czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów) Z WYJĄTKIEM erytropoetyny i darbepoetyny alfa
  • Leki ziołowe o właściwościach immunostymulujących (np. ekstrakt z jemioły) lub o których wiadomo, że mogą zakłócać czynność głównych narządów (np. hiperycyna)
• Pacjentom podano żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

  • Pacjenci z wcześniejszym zajęciem guza OUN, który był leczony i jest stabilny przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu terapii, są dopuszczeni
  • Pacjenci, którzy są stabilni klinicznie, o czym świadczy brak zapotrzebowania na kortykosteroidy, brak rozwijających się ubytków neurologicznych i brak progresji resztkowych nieprawidłowości w mózgu bez specyficznej terapii, są dopuszczani
  • Pacjenci z bezobjawowymi zmianami w OUN w okolicy środkowego odcinka ośrodkowego układu nerwowego są dopuszczeni, jeśli nie ma wskazań do natychmiastowej radioterapii lub zabiegu chirurgicznego