Testen der Kombination von zwei Immuntherapeutika (Magrolimab und Dinutuximab) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom oder rezidiviertem Osteosarkom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine Vorgeschichte mit histologisch oder zytologisch bestätigtem NBL oder Osteosarkom haben

• Patienten müssen haben:

  • Rezidivierendes/refraktäres Hochrisiko-Neuroblastom (NBL) (definiert als Wiederauftreten der Krankheit nach Abschluss der Therapie, fortschreitende Krankheit unter Therapie oder refraktäre Krankheit während der Induktionstherapie) oder
  • Rezidiviertes Osteosarkom (Rezidiv nach Erstlinientherapie und/oder es dürfen zum Zeitpunkt der Einschreibung keine potenziell kurativen Behandlungsoptionen verfügbar sein)
• Kohorte B1: Bestätigtes Neuroblastom: messbares NBL/Ganglioneuroblastom (definiert als jene Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit Querschnittsbildgebung (CT-Scan oder MRT) oder > = 10 mm genau gemessen werden können = 10 mm mit Bremssätteln nach klinischer Untersuchung). Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs kann nicht zur Feststellung der Eignung verwendet werden. Die Läsionen müssen Iobenguan (MIBG)-positiv, Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-bestätigt sein (wenn der Patient eine MIBG-negative Krankheit in der Vorgeschichte hat) oder durch Biopsie nachgewiesenes NBL/Ganglioneuroblastom
• Kohorte B2: Auswertbares NBL (nur MIBG und/oder Knochenmarkerkrankung)
• Kohorte B3: Messbares Osteosarkom (definiert als jene Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit Querschnittsbildgebung (CT-Scan, MRT oder Messschieber) als >= 10 mm (>= 1 cm) genau gemessen werden können durch klinische Untersuchung). Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs kann nicht zur Feststellung der Eignung verwendet werden
• Kohorte B4: Patienten mit rezidiviertem, resezierbarem pulmonalem Osteosarkom, bei denen eine chirurgische Resektion geplant ist
• Hinweis: Die Probanden haben aufgrund von kürzlich resezierten Lungenmetastasen keine messbare Erkrankung. Die Prüftherapie muss innerhalb von drei Wochen nach der Resektion beginnen. Gestaffelte Resektionen sind zulässig; Zwischen den Resektionen wird eine Prüftherapie verabreicht. Die Patienten sollten zwischen den Resektionen einen Zyklus der Prüftherapie erhalten, können jedoch zusätzliche Zyklen erhalten, um den am besten geeigneten chirurgischen Plan zu berücksichtigen, wie von den behandelnden Ärzten festgelegt. Es werden alle Anstrengungen unternommen, damit mindestens die Hälfte dieser Kohorte (fünf von zehn Patienten) diejenigen sind, die eine stufenweise Resektion benötigen

• Die Anzahl der vorherigen Behandlungsschemata ist nicht begrenzt. Die Patienten müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben. Die akute Toxizität einer früheren Therapie muss auf Grad 1 oder weniger abgeklungen oder stabilisiert sein, sofern nicht anders angegeben

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Die Patienten dürfen innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung keine myelosuppressive Chemotherapie erhalten haben (6 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung).
  • Blutbildende Wachstumsfaktoren: Seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Nach Erhalt von Pegfilgrastim müssen mindestens 14 Tage vergangen sein
  • Seit Abschluss der Therapie mit einem biologischen Wirkstoff, einem zielgerichteten Wirkstoff, einem Tyrosinkinase-Hemmer oder einem metronomischen nicht-myelosuppressiven Regime müssen mindestens 7 Tage vergangen sein
  • Seit der vorherigen Therapie mit 131I-MIBG müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein
  • Monoklonale Antikörper: Seit einer vorherigen Therapie mit einem monoklonalen Antikörper müssen mindestens 3 Wochen vergangen sein. Patienten, die zuvor eine Therapie mit GD2-Antikörpern erhalten haben, kommen unabhängig vom Ansprechen auf die Therapie in Frage
  • Seit der letzten pharmakologischen Dosis systemischer Steroide müssen mindestens 7 Tage vergangen sein
• Arm A: Alter >= 1 oder < 18 Jahre
• Arm B: Alter >= 1 oder =< 35 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2; Probanden > 16 Jahre: Karnofsky >= 50 %; Probanden =< 16 Jahre: Lansky-Skala >= 50 %
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl
• Hämoglobin >= 9,5 g/dL, Transfusionsunterstützung akzeptabel
• Thrombozyten >= 100.000/μl, unabhängig von Transfusionen
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter (Summe aus konjugiertem und nicht konjugiertem)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 5 x institutioneller ULN
• Kreatinin =< institutionelle ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein

• Patientinnen im gebärfähigen Alter dürfen nicht stillen oder eine Schwangerschaft planen und müssen innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme und innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben

  • Hinweis: Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig

• Die Auswirkungen des monoklonalen Antikörpers Hu5F9-G4 (Magrolimab) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt, und Dinutuximab ist als teratogen bekannt. Aus diesem Grund müssen gebärfähige Patientinnen bereit sein, vor Studieneintritt, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Studiendosis eine hochwirksame Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden Behandlung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

  • Männliche Patienten, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) sexuell aktiv sind und sich keiner Vasektomie unterzogen haben, müssen bereit sein, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden und während der Studie und für 4 Monate danach auf eine Samenspende zu verzichten die letzte Dosis des Studienmedikaments. Wenn die Partnerin schwanger ist, müssen männliche Patienten während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (Kondom) anwenden, um zu verhindern, dass der Fötus dem Studienmedikament ausgesetzt wird
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen die Fähigkeit haben, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, und bereit sein, diese zu unterzeichnen. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß der lokalen institutionellen Richtlinie eingeholt
• Herzauswurffraktion >= 45 % oder Verkürzungsfraktion >= 28 %, kein Hinweis auf physiologisch signifikanten Perikarderguss, wie durch Echokardiogramm (ECHO), Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder Herz-MRT bestimmt. Keine klinisch signifikanten Elektrokardiogramm (EKG)-Befunde, die nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes eine Kontraindikation für die Behandlung darstellen würden

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie monoklonaler Anti-GD2-Antikörper (Dinutuximab) oder Hu5F9-G4 (Magrolimab) monoklonaler Antikörper oder andere in dieser Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Hu5F9-G4 (Magrolimab) ein monoklonaler Antikörper gegen den sich entwickelnden menschlichen Fötus ist, der unbekannt ist und Dinutuximab den Fötus schädigen kann. Da nach der Behandlung der Mutter mit Hu5F9-G4 (Magrolimab) oder Dinutuximab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Hu5F9-G4 (Magrolimab) oder Dinutuximab behandelt wird
• Patienten, die zuvor mit CD47- oder SIRPalpha-Targeting-Wirkstoffen behandelt wurden
• Patienten mit Transfusionsabhängigkeit von roten Blutkörperchen (RBC), die definiert sind, wenn mehr als 2 Einheiten Erythrozyten während des 4-Wochen-Zeitraums vor dem Screening transfundiert werden müssen. Erythrozytentransfusionen sind während des Screeningzeitraums und vor der Einschreibung zulässig
• Patienten mit bekannter angeborener oder erworbener Blutgerinnungsstörung sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit vorheriger hämolytischer Anämie oder Evans-Syndrom in den letzten 3 Monaten
• Patienten mit erheblichen medizinischen Erkrankungen, die das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Teilnahme an dieser Studie verschlechtern würden. Dies umfasst unter anderem einen akuten Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, eine instabile Angina pectoris, signifikante akute oder chronische Infektionen oder einen stark immungeschwächten Zustand

• Patienten, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung die folgenden Medikamente einnahmen:

  • Immuntherapie oder immunsuppressive Medikamente (z. Chemotherapie oder systemische Kortikosteroide) MIT AUSNAHME der folgenden:

    • Die einzige Ausnahme bilden Patienten, die bekanntermaßen 2 mg/kg oder weniger Hydrocortison (oder eine äquivalente Dosis eines alternativen Kortikosteroids) als Prämedikation für die Verabreichung von Blutprodukten benötigen, um allergische Transfusionsreaktionen zu vermeiden. Die Anwendung herkömmlicher Dosen inhalativer Steroide zur Behandlung von Asthma ist ebenso zulässig wie die Anwendung physiologischer Dosen von Steroiden bei Patienten mit bekannter Nebenniereninsuffizienz
  • Wachstumsfaktoren (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) AUSSER Erythropoietin und Darbepoietin alpha
  • Pflanzliche Heilmittel mit immunstimulierenden Eigenschaften (z. B. Mistelextrakt) oder von denen bekannt ist, dass sie potenziell wichtige Organfunktionen beeinträchtigen (z. B. Hypericin)
• Patienten, denen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein Lebendimpfstoff verabreicht wurde

• Patienten mit unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).

  • Patienten mit vorheriger ZNS-Tumorbeteiligung, die behandelt wurden und für mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Therapie stabil sind, sind zulässig
  • Zugelassen sind Patienten, die klinisch stabil sind, was belegt wird, dass kein Bedarf an Kortikosteroiden, keine sich entwickelnden neurologischen Defizite und kein Fortschreiten verbleibender Hirnanomalien ohne spezifische Therapie bestehen
  • Patienten mit asymptomatischen subzentremeren ZNS-Läsionen sind zulässig, wenn keine sofortige Bestrahlung oder Operation angezeigt ist