Prueba de la combinación de dos fármacos de inmunoterapia (magrolimab y dinutuximab) en pacientes con neuroblastoma en recaída o refractario u osteosarcoma en recaída

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener antecedentes de NBL u osteosarcoma confirmados histológica o citológicamente.

• Los pacientes deben tener:

  • Neuroblastoma de alto riesgo (NBL) en recaída/refractario (definido como recurrencia de la enfermedad después de completar la terapia, enfermedad progresiva durante la terapia o enfermedad refractaria durante la terapia de inducción) o
  • Osteosarcoma en recaída (recaída después de la terapia de primera línea y/o no debe haber opciones de tratamiento potencialmente curativas disponibles en el momento de la inscripción)
• Cohorte B1: neuroblastoma confirmado: NBL medible/ganglioneuroblastoma (definido como aquellas lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo que se registrará) como >= 10 mm con imágenes de cortes transversales (tomografía computarizada o resonancia magnética), o > = 10 mm con calibres por examen clínico). La radiografía de tórax no se puede usar para determinar la elegibilidad. Las lesiones deben ser positivas para iobenguano (MIBG), ávidas de tomografía por emisión de positrones (PET) (si el paciente tiene antecedentes de enfermedad negativa para MIBG) o NBL/ganglioneuroblastoma comprobado por biopsia
• Cohorte B2: NBL evaluable (MIBG y/o enfermedad de la médula ósea solamente)
• Cohorte B3: osteosarcoma medible (definido como aquellas lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 10 mm (>= 1 cm) con imágenes de cortes transversales (tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores). por examen clínico). La radiografía de tórax no se puede usar para determinar la elegibilidad
• Cohorte B4: pacientes con osteosarcoma pulmonar resecable recidivante que están programados para una resección quirúrgica
• Nota: Los sujetos no tendrán enfermedad medible debido a metástasis pulmonares resecadas recientemente. La terapia de investigación debe comenzar dentro de las tres semanas posteriores a la resección. Las resecciones por etapas están permitidas; la terapia de investigación se administrará entre las resecciones. Los pacientes deben recibir un ciclo de terapia en investigación entre las resecciones, pero pueden recibir ciclos adicionales para adaptarse al cronograma quirúrgico más apropiado según lo determinen los médicos tratantes. Se hará todo lo posible para que al menos la mitad de esta cohorte (cinco de diez pacientes) sean aquellos que requieran una resección por etapas.

• No hay límite para el número de regímenes de tratamiento previos. Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes del inicio del tratamiento del estudio. La toxicidad aguda de cualquier terapia previa debe haberse resuelto a grado 1 o menos o estabilizada, a menos que se especifique en otra parte

  • Quimioterapia mielosupresora: los pacientes no deben haber recibido quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio (6 semanas si es nitrosourea previa)
  • Factores de crecimiento hematopoyético: Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento. Deben haber transcurrido al menos 14 días después de recibir pegfilgrastim
  • Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico, un agente dirigido, un inhibidor de la tirosina quinasa o un régimen metronómico no mielosupresor.
  • Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la terapia previa con 131I-MIBG
  • Anticuerpos monoclonales: Deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la terapia anterior que incluía un anticuerpo monoclonal. Los pacientes que hayan recibido terapia previa con anticuerpos GD2, independientemente de la respuesta a la terapia, serán elegibles
  • Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la última dosis farmacológica de esteroides sistémicos
• Brazo A: Edad >= 1 o < 18 años
• Brazo B: Edad >= 1 o =< 35 años de edad
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) = < 2; Sujetos > 16 años: Karnofsky >= 50%; Sujetos =< 16 años de edad: escala de Lansky >= 50%
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Hemoglobina >= 9,5 g/dL, soporte transfusional aceptable
• Plaquetas >= 100.000/mcL, independiente de transfusiones
• Bilirrubina total =< 1,5 X límite superior institucional de la normalidad (LSN) para la edad (suma de conjugada y no conjugada)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 5 x LSN institucional
• Creatinina =< ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor

• Las pacientes en edad fértil no deben estar amamantando ni planeando estar embarazadas y deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 30 días antes de la inscripción y dentro de las 72 horas antes de la primera administración del tratamiento del estudio.

  • Nota: Las mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil

• Se desconocen los efectos del anticuerpo monoclonal Hu5F9-G4 (magrolimab) en el feto humano en desarrollo y se sabe que dinutuximab es teratogénico. Por esta razón, las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente efectivo (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante el estudio y continuar durante 4 meses después de la última dosis del estudio. tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

  • Los pacientes varones que sean sexualmente activos con una mujer en edad fértil (WOCBP) y que no hayan tenido vasectomías deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo de barrera (preservativo más gel espermicida) y abstenerse de donar esperma durante el estudio y durante los 4 meses posteriores. la última dosis del tratamiento del estudio. Si la pareja está embarazada, los pacientes masculinos deben usar un método anticonceptivo de barrera (preservativo) durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio para evitar la exposición fetal al tratamiento del estudio.
• Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben tener la capacidad de comprensión y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito. El consentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con la política institucional local.
• Fracción de eyección cardíaca >= 45 % o fracción de acortamiento >= 28 %, sin evidencia de derrame pericárdico fisiológicamente significativo según lo determinado por un ecocardiograma (ECHO), escaneo de adquisición multigated (MUGA) o resonancia magnética cardíaca. Ningún hallazgo de electrocardiograma (ECG) clínicamente significativo que, a juicio del investigador tratante, presentaría una contraindicación para el tratamiento

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al anticuerpo monoclonal anti-GD2 (dinutuximab) o al anticuerpo monoclonal Hu5F9-G4 (magrolimab) u otros agentes utilizados en este estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce el Hu5F9-G4 (magrolimab) es un anticuerpo monoclonal en el feto humano en desarrollo y el dinutuximab puede causar daño fetal. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con Hu5F9-G4 (magrolimab) o dinutuximab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con Hu5F9-G4 (magrolimab) o dinutuximab
• Pacientes que han recibido tratamiento previo con agentes dirigidos a CD47 o SIRPalfa
• Pacientes con dependencia de transfusión de glóbulos rojos (RBC), definida como la necesidad de transfundir más de 2 unidades de RBC durante el período de 4 semanas antes de la selección. Las transfusiones de glóbulos rojos están permitidas durante el período de selección y antes de la inscripción.
• Los pacientes con trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos conocidos no son elegibles
• Pacientes con anemia hemolítica previa o síndrome de Evans en los últimos 3 meses
• Pacientes con enfermedades médicas significativas que empeorarían la relación riesgo-beneficio de participar en este estudio. Esto incluye, entre otros, infarto agudo de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable, infecciones agudas o crónicas significativas o estado de inmunodepresión grave.

• Pacientes que toman los siguientes medicamentos en el momento del inicio del tratamiento del estudio:

  • Inmunoterapia o medicamentos inmunosupresores (p. quimioterapia o corticosteroides sistémicos) EXCEPTO por lo siguiente:

    • La única excepción son los pacientes que requieren 2 mg/kg o menos de hidrocortisona (o una dosis equivalente de un corticosteroide alternativo) como premedicación para la administración de hemoderivados a fin de evitar reacciones alérgicas a las transfusiones. Se permite el uso de dosis convencionales de esteroides inhalados para el tratamiento del asma, así como el uso de dosis fisiológicas de esteroides para pacientes con insuficiencia suprarrenal conocida.
  • Factores de crecimiento (factor estimulante de colonias de granulocitos o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) EXCEPTO eritropoyetina y darbepoyetina alfa
  • Remedios a base de hierbas con propiedades inmunoestimulantes (por ejemplo, extracto de muérdago) o que se sabe que interfieren potencialmente con la función de los órganos principales (por ejemplo, extracto de muérdago). hipericina)
• Pacientes a los que se administró una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

• Pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas.

  • Se permiten pacientes con afectación tumoral previa del SNC que hayan sido tratados y permanezcan estables durante al menos 4 semanas después de finalizar la terapia.
  • Se permiten pacientes que están clínicamente estables como lo demuestra que no requieren corticosteroides, no evolucionan los déficits neurológicos y no progresan las anomalías cerebrales residuales sin una terapia específica.
  • Se permiten pacientes con lesiones asintomáticas del SNC subcenteméricas si no se indica radiación o cirugía inmediata.