Test af kombinationen af ​​to immunterapilægemidler (Magrolimab og Dinutuximab) hos patienter med recidiverende eller refraktær neuroblastom eller recidiverende osteosarkom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en historie med histologisk eller cytologisk bekræftet NBL eller osteosarkom

• Patienterne skal have:

  • Recidiverende/refraktær højrisikoneuroblastom (NBL) (defineret som sygdomstilbagefald efter afsluttet behandling, progressiv sygdom under behandling eller refraktær sygdom under induktionsterapi) eller
  • Tilbagefaldende osteosarkom (tilbagefaldende efter frontlinjebehandling og/eller der må ikke være nogen potentielt helbredende behandlingsmuligheder tilgængelige på indskrivningstidspunktet)
• Kohorte B1: Bekræftet neuroblastom: målbar NBL/ganglioneuroblastom (defineret som de læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 10 mm med tværsnitsbilleddannelse (CT-scanning eller MRI), eller > = 10 mm med skydelære ved klinisk undersøgelse). Røntgen af ​​thorax kan ikke bruges til at bestemme berettigelse. Læsioner skal være iobenguan (MIBG) positive, positron emission tomografi (PET) ivrig (hvis patienten har en MIBG negativ sygdom i anamnesen) eller biopsi bevist NBL/ganglioneuroblastom
• Kohorte B2: Evaluerbar NBL (kun MIBG og/eller knoglemarvssygdom)
• Kohorte B3: Målbart osteosarkom (defineret som de læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 10 mm (>= 1 cm) med tværsnitsbilleddannelse (CT-scanning, MR eller skydelære). ved klinisk eksamen). Røntgen af ​​thorax kan ikke bruges til at bestemme berettigelse
• Kohorte B4: Patienter med recidiverende resektabel lungeosteosarkom, som er planlagt til en kirurgisk resektion
• Bemærk: Forsøgspersoner vil ikke have målbar sygdom på grund af nyligt resekerede lungemetastaser. Udredningsterapi skal påbegyndes inden for tre uger efter resektion. Iscenesatte resektioner er tilladte; forsøgsbehandling vil blive administreret mellem resektionerne. Patienter bør modtage én cyklus med undersøgelsesterapi mellem resektioner, men kan modtage yderligere cyklusser for at imødekomme den mest passende kirurgiske tidsplan som bestemt af de behandlende læger. Der vil blive gjort alt for, at mindst halvdelen af ​​denne kohorte (fem ud af ti patienter) skal være dem, der har behov for en trinvis resektion

• Der er ingen grænse for antallet af tidligere behandlingsregimer. Patienter skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Akut toksicitet af enhver tidligere behandling skal være forsvundet til grad 1 eller mindre eller stabiliseret, medmindre andet er specificeret

  • Myelosuppressiv kemoterapi: Patienter må ikke have modtaget myelosuppressiv kemoterapi inden for 3 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen (6 uger hvis tidligere nitrosourea)
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med en vækstfaktor. Der skal være gået mindst 14 dage efter modtagelse af pegfilgrastim
  • Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med et biologisk middel, målrettet middel, tyrosinkinasehæmmer eller et metronomisk ikke-myelosuppressivt regime
  • Der skal være gået mindst 4 uger siden tidligere behandling med 131I-MIBG
  • Monoklonale antistoffer: Der skal være gået mindst 3 uger siden tidligere behandling, der omfattede et monoklonalt antistof. Patienter, der har modtaget tidligere behandling med GD2-antistoffer, uanset respons på behandlingen, vil være berettigede
  • Der skal være gået mindst 7 dage siden den sidste farmakologiske dosis af systemiske steroider
• Arm A: Alder >= 1 eller < 18 år
• Arm B: Alder >= 1 eller =< 35 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2; Forsøgspersoner > 16 år: Karnofsky >= 50%; Forsøgspersoner =< 16 år: Lansky-skala >= 50 %
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9,5 g/dL, transfusionsstøtte acceptabel
• Blodplader >= 100.000/mcL, uafhængig af transfusioner
• Total bilirubin =< 1,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN) for alder (summen af ​​konjugeret og ukonjugeret)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 5 x institutionel ULN
• Kreatinin =< institutionel ULN ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder må ikke amme eller planlægge at blive gravide og skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 30 dage før indskrivning og inden for 72 timer før første indgivelse af undersøgelsesbehandling

  • Bemærk: Kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation, eller som har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder

• Virkningerne af Hu5F9-G4 (magrolimab) monoklonalt antistof på det udviklende humane foster er ukendt, og dinutuximab vides at være teratogent. Af denne grund skal kvindelige patienter i den fødedygtige alder være villige til at bruge én yderst effektiv præventionsmetode (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, under undersøgelsen og fortsætte i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsen behandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

  • Mandlige patienter, der er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), og som ikke har fået foretaget vasektomi, skal være villige til at bruge en barrieremetode til prævention (kondom plus sæddræbende gel) og afstå fra sæddonation under undersøgelsen og i 4 måneder efter. den sidste dosis af studiebehandling. Hvis partneren er gravid, skal mandlige patienter bruge barrieremetodeprævention (kondom) under undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen for at forhindre føtal eksponering for undersøgelsesbehandlingen
• Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke, hvor det er relevant, vil blive indhentet i overensstemmelse med den lokale institutionelle politik
• Hjerteudstødningsfraktion >= 45 % eller afkortningsfraktion >= 28 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiel effusion bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO), multigated acquisition scan (MUGA) eller cardiac MRI. Ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG)-fund, som efter den behandlende investigators vurdering ville udgøre en kontraindikation for behandling

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som anti-GD2 monoklonalt antistof (dinutuximab) eller Hu5F9-G4 (magrolimab) monoklonalt antistof eller andre midler anvendt i denne undersøgelse
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi Hu5F9-G4 (magrolimab) er et monoklonalt antistof på det menneskelige foster under udvikling, og dinutuximab kan forårsage fosterskade. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med Hu5F9-G4 (magrolimab) eller dinutuximab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med Hu5F9-G4 (magrolimab) eller dinutuximab
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med CD47 eller SIRPalpha-målrettede midler
• Patienter med transfusionsafhængighed af røde blodlegemer (RBC), defineret som at kræve mere end 2 enheder RBC'er transfunderet i løbet af den 4-ugers periode forud for screening. RBC-transfusioner er tilladt i screeningsperioden og før tilmelding
• Patienter med kendte arvelige eller erhvervede blødningslidelser er ikke berettigede
• Patienter med tidligere hæmolytisk anæmi eller Evans syndrom inden for de sidste 3 måneder
• Patienter med betydelige medicinske sygdomme, der ville forværre risiko-benefit-forholdet ved at deltage i denne undersøgelse. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, akut myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabil angina, betydelige akutte eller kroniske infektioner eller alvorligt immunkompromitteret tilstand

• Patienter på følgende medicin på tidspunktet for undersøgelsens behandlingsstart:

  • Immunterapi eller immunsuppressive lægemidler (f. kemoterapi eller systemiske kortikosteroider) UNDTAGET følgende:

    • Den eneste undtagelse er for patienter, der vides at have behov for 2 mg/kg eller mindre hydrocortison (eller en tilsvarende dosis af et alternativt kortikosteroid) som præmedicinering til administration af blodprodukt for at undgå allergiske transfusionsreaktioner. Brug af konventionelle doser af inhalationssteroider til behandling af astma er tilladt, ligesom brug af fysiologiske doser af steroider til patienter med kendt binyrebarkinsufficiens.
  • Vækstfaktorer (granulocytkolonistimulerende faktor eller granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor) UNDTAGET for erythropoietin og darbepoietin alfa
  • Naturlægemidler med immunstimulerende egenskaber (f.eks. misteltenekstrakt) eller kendt for potentielt at interferere med større organfunktion (f.eks. hypericin)
• Patienterne fik en levende vaccine inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Patienter med ubehandlet metastaser i centralnervesystemet (CNS).

  • Patienter med tidligere CNS-tumorinvolvering, som er blevet behandlet og er stabil i mindst 4 uger efter afslutning af behandlingen er tilladt
  • Patienter, der er klinisk stabile, hvilket fremgår af ingen krav til kortikosteroider, ingen udviklende neurologiske defekter og ingen progression af resterende hjerneabnormiteter uden specifik terapi, er tilladt
  • Patienter med asymptomatiske subcentemere CNS-læsioner er tilladt, hvis ingen øjeblikkelig stråling eller operation er indiceret