Testen van de combinatie van twee geneesmiddelen voor immunotherapie (Magrolimab en Dinutuximab) bij patiënten met recidiverend of refractair neuroblastoom of recidiverend osteosarcoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een voorgeschiedenis hebben van histologisch of cytologisch bevestigd NBL of osteosarcoom

• Patiënten moeten beschikken over:

  • Recidiverend/refractair hoog-risico neuroblastoom (NBL) (gedefinieerd als terugkeer van de ziekte na voltooiing van de therapie, progressieve ziekte tijdens therapie of refractaire ziekte tijdens inductietherapie) of
  • Recidiverend osteosarcoom (recidief na eerstelijnstherapie en/of er mogen geen potentieel curatieve behandelingsopties beschikbaar zijn op het moment van inschrijving)
• Cohort B1: bevestigd neuroblastoom: meetbare NBL/ganglioneuroblastoom (gedefinieerd als die laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >= 10 mm met beeldvorming in dwarsdoorsnede (CT-scan of MRI), of > = 10 mm met remklauwen bij klinisch onderzoek). X-thorax kan niet worden gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt. Laesies moeten iobenguaan (MIBG)-positief zijn, positronemissietomografie (PET) gretig (als de patiënt een voorgeschiedenis heeft van MIBG-negatieve ziekte) of biopsie bewezen NBL/ganglioneuroblastoom
• Cohort B2: Evalueerbare NBL (alleen MIBG en/of beenmergziekte)
• Cohort B3: Meetbaar osteosarcoom (gedefinieerd als die laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >= 10 mm (>= 1 cm) met beeldvorming in dwarsdoorsnede (CT-scan, MRI of schuifmaat door klinisch onderzoek). X-thorax kan niet worden gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt
• Cohort B4: Patiënten met recidiverend resectabel pulmonaal osteosarcoom die gepland staan ​​voor een chirurgische resectie
• Opmerking: proefpersonen zullen geen meetbare ziekte hebben als gevolg van recent gereseceerde longmetastasen. Onderzoekstherapie moet binnen drie weken na resectie beginnen. Geënsceneerde resecties zijn toegestaan; onderzoekstherapie zal worden toegediend tussen resecties. Patiënten dienen tussen de resecties door één cyclus onderzoekstherapie te krijgen, maar kunnen aanvullende cycli krijgen om tegemoet te komen aan het meest geschikte chirurgische schema zoals bepaald door de behandelend artsen. Alles zal in het werk worden gesteld om ten minste de helft van dit cohort (vijf van de tien patiënten) te hebben die een gefaseerde resectie nodig hebben

• Er is geen limiet aan het aantal eerdere behandelingsregimes. Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. De acute toxiciteit van een eerdere therapie moet zijn verminderd tot graad 1 of lager of gestabiliseerd, tenzij elders aangegeven

  • Myelosuppressieve chemotherapie: Patiënten mogen geen myelosuppressieve chemotherapie hebben gekregen binnen 3 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling (6 weken indien eerder nitroso-urea)
  • Hematopoëtische groeifactoren: er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de therapie met een groeifactor. Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken na het ontvangen van pegfilgrastim
  • Er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de behandeling met een biologisch middel, een gericht middel, een tyrosinekinaseremmer of een metronomisch niet-myelosuppressief regime
  • Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds de eerdere behandeling met 131I-MIBG
  • Monoklonale antilichamen: er moeten ten minste 3 weken zijn verstreken sinds eerdere therapie met een monoklonaal antilichaam. Patiënten die eerder zijn behandeld met GD2-antilichamen, ongeacht hun respons op de therapie, komen in aanmerking
  • Er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de laatste farmacologische dosis systemische steroïden
• Arm A: Leeftijd >= 1 of < 18 jaar
• Arm B: Leeftijd >= 1 of =< 35 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2; Proefpersonen > 16 jaar: Karnofsky >= 50%; Proefpersonen =< 16 jaar: Lansky-schaal >= 50%
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl
• Hemoglobine >= 9,5 g/dL, transfusieondersteuning acceptabel
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl, onafhankelijk van transfusies
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd (som van geconjugeerd en ongeconjugeerd)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 5 x institutionele ULN
• Creatinine =< institutionele ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn

• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd mogen geen borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden en moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 30 dagen vóór inschrijving en binnen 72 uur vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling

  • Opmerking: vrouwen die chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die ten minste 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden

• De effecten van Hu5F9-G4 (magrolimab) monoklonaal antilichaam op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend en van dinutuximab is bekend dat het teratogeen is. Om deze reden moeten vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, bereid zijn om één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan het begin van het onderzoek, tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoek. behandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

  • Mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) en die geen vasectomieën hebben ondergaan, moeten bereid zijn een barrièremethode van anticonceptie te gebruiken (condoom plus zaaddodende gel) en afzien van spermadonatie tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden daarna de laatste dosis studiebehandeling. Als de partner zwanger is, moeten mannelijke patiënten tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling barrièremethode-anticonceptie (condoom) gebruiken om blootstelling van de foetus aan de studiebehandeling te voorkomen
• Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten de mogelijkheid hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en bereid te zijn deze te ondertekenen. Instemming, waar van toepassing, zal worden verkregen volgens het lokale institutionele beleid
• Cardiale ejectiefractie >= 45% of verkortingsfractie >= 28%, geen bewijs van fysiologisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een echocardiogram (ECHO), multigated acquisitie scan (MUGA) of cardiale MRI. Geen klinisch significante bevindingen op het elektrocardiogram (ECG) die naar het oordeel van de behandelend onderzoeker een contra-indicatie voor behandeling zouden vormen

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als anti-GD2 monoklonaal antilichaam (dinutuximab) of Hu5F9-G4 (magrolimab) monoklonaal antilichaam of andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat Hu5F9-G4 (magrolimab) een monoklonaal antilichaam is op de zich ontwikkelende menselijke foetus en omdat dinutuximab schade aan de foetus kan toebrengen. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met Hu5F9-G4 (magrolimab) of dinutuximab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met Hu5F9-G4 (magrolimab) of dinutuximab
• Patiënten die eerder zijn behandeld met op CD47 of SIRPalpha gerichte middelen
• Patiënten met afhankelijkheid van rode bloedcellen (RBC's), gedefinieerd als die meer dan 2 eenheden RBC's getransfundeerd nodig hebben gedurende de periode van 4 weken voorafgaand aan de screening. RBC-transfusies zijn toegestaan ​​tijdens de screeningsperiode en voorafgaand aan de inschrijving
• Patiënten met bekende erfelijke of verworven bloedingsstoornissen komen niet in aanmerking
• Patiënten met eerdere hemolytische anemie of het Evans-syndroom in de afgelopen 3 maanden
• Patiënten met significante medische aandoeningen die de risico-batenverhouding van deelname aan dit onderzoek zouden verslechteren. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, een acuut myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, instabiele angina pectoris, significante acute of chronische infecties of een toestand van ernstige immuungecompromitteerde toestand.

• Patiënten op de volgende medicijnen op het moment dat de studiebehandeling start:

  • Immunotherapie of immunosuppressiva (bijv. chemotherapie of systemische corticosteroïden) BEHALVE voor het volgende:

    • De enige uitzondering is voor patiënten waarvan bekend is dat ze 2 mg/kg of minder hydrocortison (of een equivalente dosis van een alternatief corticosteroïd) nodig hebben als premedicatie voor toediening van bloedproducten om allergische transfusiereacties te voorkomen. Het gebruik van conventionele doses geïnhaleerde steroïden voor de behandeling van astma is toegestaan, evenals het gebruik van fysiologische doses steroïden voor patiënten met bekende bijnierinsufficiëntie
  • Groeifactoren (granulocyt-koloniestimulerende factor of granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor) BEHALVE voor erytropoëtine en darbepoëtine alfa
  • Kruidenremedies met immunostimulerende eigenschappen (bijv. maretak-extract) of waarvan bekend is dat ze mogelijk de belangrijkste orgaanfunctie verstoren (bijv. hypericine)
• Patiënten kregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een levend vaccin toegediend

• Patiënten met onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).

  • Patiënten met eerdere betrokkenheid van CZS-tumoren die zijn behandeld en stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken na voltooiing van de therapie, zijn toegestaan
  • Patiënten die klinisch stabiel zijn, zoals blijkt uit het feit dat ze geen behoefte hebben aan corticosteroïden, geen zich ontwikkelende neurologische stoornissen en geen progressie van resterende hersenafwijkingen zonder specifieke therapie, zijn toegestaan
  • Patiënten met asymptomatische subcentemere CZS-laesies zijn toegestaan ​​als er geen onmiddellijke bestraling of operatie geïndiceerd is