Тестирование комбинации двух иммунотерапевтических препаратов (магролимаб и динутуксимаб) у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой или рецидивирующей остеосаркомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь в анамнезе гистологически или цитологически подтвержденный НБЛ или остеосаркому.

• Пациенты должны иметь:

  • Рецидивирующая/рефрактерная нейробластома высокого риска (НБЛ) (определяемая как рецидив заболевания после завершения терапии, прогрессирующее заболевание на фоне терапии или рефрактерное заболевание во время индукционной терапии) или
  • Рецидив остеосаркомы (рецидив после передовой терапии и/или не должно быть каких-либо потенциально излечивающих вариантов лечения, доступных на момент зачисления)
• Когорта B1: Подтвержденная нейробластома: поддающиеся измерению НБЛ/ганглионейробластома (определяемые как поражения, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) >= 10 мм при визуализации поперечного сечения (КТ или МРТ) или >= = 10 мм с помощью штангенциркуля при клиническом осмотре). Рентгенография грудной клетки не может быть использована для определения права. Поражения должны быть положительными на иобенгуан (MIBG), чувствительными к позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) (если у пациента в анамнезе есть MIBG-негативное заболевание) или NBL/ганглионейробластома с подтвержденным биопсией
• Когорта B2: поддающийся оценке NBL (только MIBG и/или заболевание костного мозга)
• Когорта B3: поддающиеся измерению остеосаркомы (определяемые как поражения, которые можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) размером >= 10 мм (>= 1 см) с визуализацией поперечного сечения (КТ, МРТ или штангенциркулем). по клиническому осмотру). Рентгенография грудной клетки не может быть использована для определения приемлемости
• Когорта B4: пациенты с рецидивом операбельной остеосаркомы легкого, которым запланирована хирургическая резекция.
• Примечание. У субъектов не будет измеримого заболевания из-за недавно удаленных легочных метастазов. Исследовательская терапия должна быть начата в течение трех недель после резекции. Допустимы этапные резекции; между резекциями будет проводиться исследовательская терапия. Пациенты должны получить один цикл исследуемой терапии между резекциями, но могут получить дополнительные циклы, чтобы приспособиться к наиболее подходящему хирургическому графику, определенному лечащими врачами. Будут приложены все усилия, чтобы по крайней мере половина этой когорты (пять из десяти пациентов) нуждалась в поэтапной резекции.

• Нет ограничений на количество предшествующих схем лечения. Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до начала исследуемого лечения. Острая токсичность любой предыдущей терапии должна быть разрешена до степени 1 или ниже или стабилизирована, если не указано иное.

  • Миелосупрессивная химиотерапия: пациенты не должны получать миелосупрессивную химиотерапию в течение 3 недель после начала исследуемого лечения (6 недель, если до этого применялась нитрозомочевина).
  • Гемопоэтические факторы роста: с момента завершения терапии фактором роста должно пройти не менее 7 дней. После приема пегфилграстима должно пройти не менее 14 дней.
  • Должно пройти не менее 7 дней с момента завершения терапии биологическим агентом, таргетным агентом, ингибитором тирозинкиназы или режимом метрономной немиелосупрессивной терапии.
  • С момента предшествующей терапии 131I-MIBG должно пройти не менее 4 недель.
  • Моноклональные антитела: должно пройти не менее 3 недель с момента предшествующей терапии, включающей моноклональные антитела. Пациенты, ранее получавшие терапию антителами к GD2, независимо от ответа на терапию, будут иметь право на участие.
  • С момента последней фармакологической дозы системных стероидов должно пройти не менее 7 дней.
• Группа A: Возраст >= 1 или < 18 лет
• Группа B: возраст >= 1 или =< 35 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2; Субъекты старше 16 лет: Карновски >= 50%; Субъекты = < 16 лет: шкала Лански > = 50%
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Гемоглобин >= 9,5 г/дл, трансфузионная поддержка приемлема
• Тромбоциты >= 100 000/мкл, независимо от переливаний
• Общий билирубин = < 1,5 X установленной верхней границы нормы (ВГН) для возраста (сумма конъюгированного и неконъюгированного)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 5 x ВГН учреждения
• Креатинин = < ВГН в учреждениях ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 м^2
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.

• Пациентки детородного возраста не должны кормить грудью или планировать беременность и должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 30 дней до включения в исследование и в течение 72 часов до первого введения исследуемого препарата.

  • Примечание. Женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются детородными.

• Воздействие моноклонального антитела Hu5F9-G4 (магролимаб) на развивающийся плод человека неизвестно, и известно, что динутуксимаб обладает тератогенным действием. По этой причине пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать один высокоэффективный метод контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, во время исследования и продолжать в течение 4 месяцев после последней дозы исследования. лечение. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  • Пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь с женщиной детородного возраста (WOCBP) и не подвергавшиеся вазэктомии, должны быть готовы использовать барьерный метод контрацепции (презерватив плюс спермицидный гель) и воздерживаться от донорства спермы во время исследования и в течение 4 месяцев после него. последнюю дозу исследуемого препарата. Если партнер беременна, пациенты мужского пола должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив) во время исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, чтобы предотвратить воздействие исследуемого препарата на плод.
• Все пациенты и/или их родители или законные представители должны иметь возможность понимать и быть готовыми подписать письменное информированное согласие. Согласие, при необходимости, будет получено в соответствии с местной институциональной политикой.
• Фракция сердечного выброса >= 45% или фракция укорочения >= 28%, отсутствие признаков физиологически значимого перикардиального выпота, определяемого с помощью эхокардиограммы (ЭХО), многоканального сканирования (MUGA) или МРТ сердца. Отсутствие клинически значимых результатов электрокардиограммы (ЭКГ), которые, по мнению лечащего врача, представляют собой противопоказание для лечения.

Критерий исключения:

• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава с моноклональным антителом против GD2 (динутуксимаб) или моноклональным антителом Hu5F9-G4 (магролимаб) или другими агентами, использованными в этом исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку Hu5F9-G4 (магролимаб) представляет собой моноклональное антитело, воздействующее на развивающийся плод человека, неизвестно, а динутуксимаб может нанести вред плоду. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери Hu5F9-G4 (магролимаб) или динутуксимабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение Hu5F9-G4 (магролимаб) или динутуксимаб.
• Пациенты, ранее получавшие лечение агентами, нацеленными на CD47 или SIRPальфа
• Пациенты с зависимостью от переливания эритроцитов (эритроцитов), определяемой как нуждающиеся в переливании более 2 единиц эритроцитов в течение 4-недельного периода до скрининга. Переливание эритроцитов разрешено в период скрининга и до регистрации.
• Пациенты с известными наследственными или приобретенными нарушениями свертываемости крови не подходят.
• Пациенты с предшествующей гемолитической анемией или синдромом Эванса за последние 3 месяца
• Пациенты со значительными медицинскими заболеваниями, которые могут ухудшить соотношение риска и пользы участия в этом исследовании. Это включает, помимо прочего, острый инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильную стенокардию, серьезные острые или хронические инфекции или состояние с тяжелым иммунодефицитом.

• Пациенты, принимавшие следующие препараты на момент начала лечения:

  • Иммунотерапия или иммунодепрессанты (например, химиотерапия или системные кортикостероиды), ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего:

    • Единственным исключением являются пациенты, которым, как известно, требуется 2 мг/кг или менее гидрокортизона (или эквивалентная доза альтернативного кортикостероида) в качестве премедикации перед введением препаратов крови во избежание аллергических трансфузионных реакций. Разрешено использование обычных доз ингаляционных стероидов для лечения астмы, а также использование физиологических доз стероидов у пациентов с известной надпочечниковой недостаточностью.
  • Факторы роста (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), КРОМЕ эритропоэтина и дарбэпоэтина альфа
  • Травяные средства с иммуностимулирующими свойствами (например, экстракт омелы) или потенциально нарушающие работу основных органов (например, экстракт омелы). гиперицин)
• Пациенты, которым вводили живую вакцину в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

• Пациенты с нелеченными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС).

  • Пациенты с предшествующим поражением ЦНС опухолью, которые лечились и являются стабильными в течение как минимум 4 недель после завершения терапии, допускаются.
  • Допускаются пациенты с клинически стабильным состоянием, что подтверждается отсутствием потребности в кортикостероидах, развитием неврологического дефицита и прогрессированием остаточных аномалий головного мозга без специфической терапии.
  • Пациенты с бессимптомными субцентемерными поражениями ЦНС допускаются, если не показано немедленное облучение или хирургическое вмешательство.