活动性结核病快速床旁血清学分类试验的评估 (SeroSelectTB)

目的：全世界有超过 1500 万人患有活动性结核病。 虽然潜伏性结核病的流行率非常高，但在大多数负担沉重的国家只治疗疾病，而不治疗潜伏性感染。

用于检测活动性结核病的快速分类测试可以识别需要确认诊断调查的有症状个体，是结核病控制的全球优先事项。 快速分类测试可以大大减轻卫生系统和患者的负担，并通过加快转诊、确认测试和及时开始适当治疗来减少诊断延迟。 分流测试可能会利用床旁快速横向流动 (LF) 平台，为传统的 TB 诊断方法（即 涂片镜检和培养）。 然而，缺乏准确的结核病生物标志物阻碍了符合世界卫生组织 (WHO) 定义的分类测试标准的血清学检测的开发。

作为一种替代方法，许多国家已经引入了一种快速分子诊断工具，maned Xpert 和 Xpert Ultra MTB/RIF，可以准确检测活动性结核病，以替代涂片显微镜检查和培养。 然而，Xpert/Ultra 不适合在大多数患者出现的没有电力或实验室设施的医疗站使用。 此外，扩大 Xpert 的负担能力在结核病高负担国家受到关注，在这些国家，它可能会消耗国家结核病预算的 20-80%。

因此，为了以具有成本效益的方式控制抗生素耐药结核病的出现和传播，迫切需要一种快速、廉价的分类测试，可以在卫生站水平检测活动性结核病，并加快转诊到支持分子诊断的设施。 一个理想的具有成本效益的分类测试应该像 Xpert 一样敏感，并且成本低于 5 美元，以将总诊断成本降低 30-40%，可能每年为国家结核病项目节省 3600 万美元。

该项目的预期成果是实施分流测试，以低诊断成本检测活动性结核病，并将具有结核病指示性症状的人加快到集中医疗机构，无论患者的年龄和性别如何，都将是有益的。 此外，SeroSelectTB 在同时感染 TB/HIV 的成年人中很敏感。

现场试验的主要目的是评估诊断延迟，测量为两组患者之间从 TB 诊断到 TB 治疗开始的时间：与接受标准护理的患者相比，接受 SeroSelectTB 分类测试筛选的患者。

具有反应性 SeroSelectTB 测试结果的人将被转介进行当天的确认性 Xpert 测试和治疗。

次要目标是：

• 描述 SeroSelectTB 在现场条件下的性能，包括灵敏度和特异性、研究人群中的阳性和阴性预测值。
• 从所有同意的参与者那里收集血液和唾液样本并创建国家生物样本库，这将促进生物样本与第三方交换和共享以供未来研究使用。
• 通过成本效益评估评估在南非、坦桑尼亚和埃塞俄比亚的医疗保健系统中使用 SeroSelectTB 的附加值，并告知国际和国家结核病预防计划的利益相关者。

研究设计：这是一项在南非共和国、坦桑尼亚联合共和国和埃塞俄比亚共和国这三个国家进行的干预性、多中心、两个平行组、随机、对照现场试验。

在介入治疗组中，参与者将使用 SeroSelectTB 快速分类测试进行筛查，如果 SeroSelectTB 测试结果呈阳性，将被转介到转诊中心接受 TB 确认诊断，在那里将通过 Xpert/Ultra 分子诊断确认 TB 诊断。 在标准护理组中，患者将接受常规的结核病诊断：微生物学（经培养确认的诊断）和/或显微镜检查（基于痰涂片的诊断）。

在纳入时，参与者将不知道他们被随机分配到哪个诊断组：SeroSelectTB 或标准护理组。 执行诊断测试的医护人员不会失明，因为如果他们正在执行基于显微镜/培养的诊断或手持式 SeroSelectTB 测试，则无法隐藏。 南非横向流动实验室和荷兰国家健康与环境研究所 (RIVM) 的实验室技术人员在进行质量控制分析时将不知道患者的分配情况。

招聘策略和保留：已经制作了一份信息传单和小册子，分别阐述了关于结核病诊断测试和临床试验的“神话和事实”，并将其从英语翻译成斯瓦希里语、阿姆哈拉语、伊斯霍萨语和南非荷兰语。 该信息将提交给伦理委员会批准，并作为社区参与工具用于公共传播，并提供给每位研究参与者。

参与这项研究的医疗机构和临床中心每年可接触 7,000 多例疑似结核病病例，这确保了足够多的人群来识别活动性肺结核病患者。

通过我们计划的社区参与计划预先让社区参与进来，对接受结核病治疗的患者进行后续访谈（DOTs - 直接观察治疗 - 患者将通过有关其治疗的数据收集进行随访），将最大限度地减少随访损失，和/或进行家访。

招募地点选择：根据报告的高结核病负担和以往临床和实地结核病试验的经验选择医疗机构和中心。 每年，在选定地点报告的确诊结核病病例超过两倍，这使得在两年内招募所需数量的病例 (N=123) 成为可能。

研究安全性：该试验不包含任何会影响患者护理的实验干预。 生物样本的收集将按照世卫组织关于为研究目的采血的指南进行。

研究监测和数据管理：联合体合作伙伴将签署书面合同协议（“联合体协议”），具体的临床试验协议将由挪威公共卫生研究所 (NIPH) 和临床试验中心签署：斯泰伦博斯大学，研究开始前，南非共和国、坦桑尼亚联合共和国乞力马扎罗基督教医科大学学院和埃塞俄比亚共和国 Armauer Hansen 研究所。 试验中心的主要研究者 (PI) 将负责达到里程碑、向工作包 (WP) 和联盟指导委员会 (SC) 领导人通报进展情况，并按照项目指南中的规定记账。

将根据研究分析方案、书面研究计划和标准操作程序 (SOP) 对试验数据和方案合规性进行现场和内部监测。 一个独立的数据监测委员会 (DMC)，由研究中心的主要研究者 (PI)、具有相关专业知识的个人（例如 数据管理和/或临床背景），NIPH 的统计学家将直接向 SC 报告。 DMC 的作用是监控数据收集、数据完整性和与数据收集相关的项目时间表。 此外，由当地医护人员和临床医生组成的现场评估试验委员会 (FETC) 将负责试验现场患者的安全和完整性。 FETC 将与 DMC 密切合作，并向 SC 报告。

将使用基于风险的监测方法。 一个安全的云系统将用于注册筛选参与者、随机化并分配给试验组。 数据管理，包括云系统设计和维护、数据清理、创建内部监测列表、制定随机化时间表、进度报告、统计分析计划制定、表格、数字和演示文稿，以及主要和次要终点的评估，将由 DMC 和 FETC 监督。

研究发起人将托管数据库并维护对招募、方案合规性、研究实施、数据正确性和完整性的监督。 监控（现场和远程）和数据管理将由 DMC 和 FETC 负责。

任何数据都不会在欧盟 (EU) 或挪威生成，也不会存储在欧盟或挪威的服务器上。 根据机构和国家指南的要求，数据将仅存储在我们位于南非、坦桑尼亚和埃塞俄比亚的合作机构的机构服务器上。 为确保数据保护，我们保证：

• 从 SeroSelectTB 病例报告表中提取的数据将被匿名输入并存储在南非、埃塞俄比亚和坦桑尼亚的国家服务器上。
• 在与项目研究人员共享数据之前，一种单向随机算法会自动对数据行进行打乱。
• 数据无法追溯到来源/参与者。
• 根据国家指南的要求，个人标识符信息受到保护，仅供南非、埃塞俄比亚和坦桑尼亚的国家卫生服务机构使用。
• 可供分析的数据（与项目研究人员共享）将由 f.ex. 提供。在没有唯一参与者代码的 Excel 电子表格上。
• Excel 数据文件将在分析和结果发布后销毁。

子研究：

SeroSelectTB 还将对血液标本进行生物样本库评估，以评估有症状患者简明血液转录特征的诊断准确性，例如在其一项辅助研究 RADIANT 中（https://www.sun.ac.za/english/faculty/healthsciences/Molecular_Biology_Human_Genetics /clinical_mycobacteriology_epidemiology/Pages/RADIANT.aspx）。