Ocena szybkiego testu serologicznego w miejscu opieki nad czynną gruźlicą (SeroSelectTB)

Cel: Na całym świecie ponad 15 milionów osób żyje z aktywną gruźlicą. Chociaż częstość występowania utajonej gruźlicy jest bardzo wysoka, w większości krajów o dużym obciążeniu leczy się tylko chorobę, a nie utajoną infekcję.

Szybki test segregacyjny do wykrywania aktywnej gruźlicy, który może zidentyfikować osoby z objawami, które wymagają potwierdzającego badania diagnostycznego, jest globalnym priorytetem kontroli gruźlicy. Szybki test segregacyjny może radykalnie zmniejszyć obciążenie systemów opieki zdrowotnej i pacjentów oraz zmniejszyć opóźnienia diagnostyczne poprzez przyspieszenie skierowania, badań potwierdzających i terminowego rozpoczęcia odpowiedniego leczenia. Testy segregacyjne, które mogą wykorzystywać platformy szybkiego przepływu bocznego (LF) w miejscu opieki, stanowią obiecującą alternatywę dla konwencjonalnych metod diagnozowania gruźlicy (tj. mikroskopia rozmazowa i kultura). Jednak brak dokładnych biomarkerów gruźlicy zahamował rozwój testów serologicznych, które spełniają kryteria określone przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) dla testu segregacyjnego.

Alternatywnie, w wielu krajach wprowadzono szybkie narzędzie do diagnostyki molekularnej, grzywiaste Xpert i Xpert Ultra MTB/RIF, które dokładnie wykrywa aktywną gruźlicę, jako zamiennik mikroskopii rozmazowej i hodowli. Jednak Xpert/Ultra nie nadaje się do użytku w placówkach służby zdrowia bez dostępu do prądu lub urządzeń laboratoryjnych, w których przebywa większość pacjentów. Ponadto przystępność cenowa zwiększania skali Xpert budzi obawy w krajach o dużym obciążeniu gruźlicą, gdzie może pochłonąć 20-80% krajowych budżetów na gruźlicę.

Dlatego, aby kontrolować pojawianie się i rozprzestrzenianie gruźlicy opornej na antybiotyki w opłacalny sposób, istnieje pilna potrzeba szybkiego, niedrogiego testu segregacyjnego, który może wykryć aktywną gruźlicę na poziomie placówek służby zdrowia i przyspieszyć skierowanie do placówek wspierających diagnostykę molekularną. Idealny, opłacalny test segregacyjny powinien być tak czuły jak Xpert i kosztować mniej niż 5 USD, aby obniżyć całkowite koszty diagnostyczne o 30-40%, potencjalnie oszczędzając krajowe programy gruźlicy 36 mln USD rocznie.

Oczekiwany rezultat projektu, jakim jest wdrożenie testu segregacyjnego, który niskim kosztem diagnostyki wykryje aktywną gruźlicę i przetransportuje osoby z objawami wskazującymi na gruźlicę do centralnych placówek opieki zdrowotnej, będzie korzystny niezależnie od wieku i płci pacjentów. Ponadto SeroSelectTB jest wrażliwy u osób dorosłych jednocześnie zakażonych gruźlicą/HIV.

Podstawowym celem badania terenowego jest ocena opóźnienia diagnostycznego, mierzonego jako czas od rozpoznania gruźlicy do rozpoczęcia leczenia gruźlicy, pomiędzy dwiema grupami pacjentów: tymi, którzy zostali poddani badaniu przesiewowemu testem seroSelectTB w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali standardową opiekę.

Osoby z reaktywnymi wynikami testu SeroSelectTB zostaną skierowane tego samego dnia na potwierdzające badanie Xpert i leczenie.

Cele drugorzędne to:

• Aby opisać działanie SeroSelectTB w warunkach terenowych, w tym czułość i swoistość, dodatnie i ujemne wartości predykcyjne w badanych populacjach.
• Zbierz próbki krwi i śliny od wszystkich wyrażających zgodę uczestników i stwórz krajowe biobanki, które ułatwią wymianę i udostępnianie próbek biologicznych stronom trzecim do przyszłych badań.
• Oceń wartość dodaną stosowania SeroSelectTB w systemach opieki zdrowotnej w Afryce Południowej, Tanzanii i Etiopii poprzez ocenę opłacalności i poinformuj interesariuszy międzynarodowych i krajowych programów zapobiegania gruźlicy.

Projekt badania: Jest to interwencyjne, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie terenowe prowadzone w dwóch równoległych grupach w trzech krajach: Republice Południowej Afryki, Zjednoczonej Republice Tanzanii i Republice Etiopii.

W ramieniu interwencyjnym uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu szybkim testem segregacyjnym SeroSelectTB, aw przypadku pozytywnego wyniku testu SeroSelectTB zostaną skierowani na diagnostykę potwierdzającą gruźlicę w ośrodku referencyjnym, gdzie rozpoznanie gruźlicy zostanie potwierdzone diagnostyką molekularną Xpert/Ultra. W ramieniu standardowym pacjenci będą poddani zwykłej diagnostyce gruźlicy: mikrobiologicznej (diagnostyka potwierdzona hodowlą) i/lub mikroskopowej (diagnostyka na podstawie rozmazu plwociny).

Podczas włączenia uczestnicy zostaną zaślepieni, do której grupy diagnostycznej zostaną losowo przydzieleni: SeroSelectTB lub ramię standardowej opieki. Pracownicy służby zdrowia wykonujący test diagnostyczny nie zostaną oślepieni, ponieważ nie można ich ukryć, jeśli wykonują diagnostykę mikroskopową/posiewową lub ręczny test SeroSelectTB. Technicy laboratoryjni z Laboratoriów Bocznego Przepływu w RPA oraz z Narodowego Instytutu Zdrowia i Środowiska (RIVM) w Holandii nie będą wiedzieć o przydziale pacjentów podczas przeprowadzania analiz kontroli jakości.

Strategia rekrutacji i zatrzymanie pracowników: Opracowano i przetłumaczono z angielskiego na kiswahili, amharski, isiXhosa i afrikaans broszurę informacyjną i broszurę zawierającą „Mity i fakty” dotyczące testów diagnostycznych gruźlicy i badania klinicznego. Informacje te zostaną przedłożone komisjom etycznym do zatwierdzenia i wykorzystane do publicznego rozpowszechnienia jako narzędzie zaangażowania społeczności oraz przekazane każdemu uczestnikowi badania.

Placówki opieki zdrowotnej i ośrodki kliniczne biorące udział w tym badaniu mają dostęp do ponad 7000 podejrzanych przypadków gruźlicy rocznie, co zapewnia wystarczająco dużą populację, aby zidentyfikować pacjentów z aktywną gruźlicą płuc.

Straty związane z kontynuacją zostaną zminimalizowane dzięki zaangażowaniu społeczności z góry w ramach naszego zaplanowanego planu zaangażowania społeczności, przeprowadzaniu wywiadów uzupełniających z pacjentami leczonymi na gruźlicę (DOT – terapia bezpośrednio obserwowana – pacjenci będą obserwowani przez gromadzenie danych dotyczących ich leczenia) i/lub przeprowadzanie wizyt domowych.

Wybór miejsca rekrutacji: Placówki i ośrodki opieki zdrowotnej zostały wybrane na podstawie zgłoszonych przypadków dużego obciążenia gruźlicą oraz wcześniejszych doświadczeń z badaniami klinicznymi i terenowymi dotyczącymi gruźlicy. Rocznie w wybranych ośrodkach odnotowuje się ponad dwukrotność potwierdzonych przypadków gruźlicy, co umożliwia pozyskanie potrzebnej liczby przypadków (N=123) w okresie dwóch lat.

Bezpieczeństwo badania: To badanie nie obejmuje żadnych eksperymentalnych interwencji, które mogłyby wpłynąć na opiekę nad pacjentami. Pobieranie próbek biologicznych odbywać się będzie zgodnie z wytycznymi WHO dotyczącymi pobierania krwi do celów badawczych.

Monitorowanie badań i zarządzanie danymi: Partnerzy konsorcjum podpiszą pisemną umowę („umowa konsorcjum”), a szczegółowe umowy dotyczące badań klinicznych zostaną podpisane przez Norweski Instytut Zdrowia Publicznego (NIPH) i ośrodki badań klinicznych: Uniwersytet Stellenbosch, Republika Południowej Afryki, Kilimandżaro Christian Medical University College, Zjednoczona Republika Tanzanii i Armauer Hansen Research Institute, Republika Etiopii, przed rozpoczęciem badania. Główny badacz (PI) w ośrodku badawczym będzie odpowiedzialny za osiąganie kamieni milowych, informowanie liderów pakietu roboczego (WP) i Komitetu Sterującego (SC) konsorcjum o postępach oraz prowadzenie rachunków zgodnie z wytycznymi projektu.

Monitorowanie na miejscu i wewnątrz firmy danych z badań i zgodności z protokołami będzie przeprowadzane zgodnie z protokołem analizy badania, pisemnymi planami badań i standardowymi procedurami operacyjnymi (SOP). Niezależny Komitet Monitorowania Danych (DMC) składający się z głównych badaczy ośrodków badawczych (PI), osób posiadających odpowiednią wiedzę specjalistyczną (np. zarządzanie danymi i/lub tło kliniczne), a statystyka z NIPH będzie raportować bezpośrednio do KN. Rolą DMC jest monitorowanie gromadzenia danych, integralności danych oraz harmonogramów projektów związanych z gromadzeniem danych. Ponadto Komitet Oceny Badań Terenowych (FETC), utworzony przez lokalnych pracowników służby zdrowia i klinicystów, będzie odpowiedzialny za bezpieczeństwo i uczciwość pacjentów w ośrodkach badawczych. FETC będzie ściśle współpracować z DMC i podlegać SC.

Zastosowane zostanie podejście do monitorowania oparte na ryzyku. Zabezpieczony system w chmurze będzie używany do rejestrowania przebadanych uczestników, randomizacji i przydzielania do grupy próbnej. Zarządzanie danymi, w tym projektowanie i konserwacja systemu w chmurze, czyszczenie danych, tworzenie zestawień do monitorowania wewnętrznego, opracowywanie harmonogramu randomizacji, raportów z postępów, opracowywanie planu analiz statystycznych, tabel, rysunków i prezentacji oraz ocena głównych i drugorzędnych punktów końcowych, będą nadzorowane przez DMC i FETC.

Sponsor badania będzie hostował bazę danych i sprawował nadzór nad rekrutacją, zgodnością z protokołem, przebiegiem badania, poprawnością i integralnością danych. Monitorowanie (na miejscu i zdalnie) oraz zarządzanie danymi będą leżały w gestii DMC i FETC.

Żadne dane nie będą generowane w Unii Europejskiej (UE) lub Norwegii ani przechowywane na serwerze w UE lub Norwegii. Dane będą przechowywane wyłącznie na serwerach instytucjonalnych w naszych instytucjach partnerskich w Afryce Południowej, Tanzanii i Etiopii zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i krajowymi. W celu zapewnienia ochrony danych gwarantujemy, że:

• Dane wyodrębnione z formularza zgłoszenia przypadku SeroSelectTB wprowadzonego i przechowywanego na serwerach krajowych w Afryce Południowej, Etiopii i Tanzanii zostaną zanonimizowane.
• Jednokierunkowy algorytm losowy automatycznie zaszyfruje wiersze danych, zanim dane zostaną udostępnione badaczom projektu.
• Danych nie można prześledzić wstecz do źródła/uczestnika.
• Dane osobowe są chronione i dostępne tylko dla krajowych służb zdrowia w RPA, Etiopii i Tanzanii zgodnie z krajowymi wytycznymi.
• Dane udostępniane do analizy (udostępniane badaczom projektu) będą udostępniane m.in. w arkuszach kalkulacyjnych Excel bez unikalnych kodów uczestników.
• Pliki danych programu Excel zostaną zniszczone po analizie i publikacji wyników.

Badania dodatkowe:

SeroSelectTB będzie również biobankować próbki krwi w celu oceny dokładności diagnostycznej zwięzłych sygnatur transkrypcji krwi u pacjentów z objawami, na przykład w jednym z badań pomocniczych RADIANT (https://www.sun.ac.za/english/faculty/healthsciences/Molecular_Biology_Human_Genetics /clinical_mycobacteriology_epidemiology/Pages/RADIANT.aspx).