Bewertung eines schnellen Point-of-Care serologischen Triage-Tests für aktive TB (SeroSelectTB)

Zweck: Weltweit leben über 15 Millionen Menschen mit aktiver Tuberkulose. Während die Prävalenz von latenter TB sehr hoch ist, werden in den meisten Ländern mit hoher Belastung nur Krankheiten und keine latenten Infektionen behandelt.

Ein schneller Triage-Test zum Nachweis von aktiver TB, der symptomatische Personen identifizieren kann, die eine diagnostische Bestätigungsuntersuchung erfordern, ist eine globale Priorität für die TB-Kontrolle. Ein Triage-Schnelltest kann die Belastung der Gesundheitssysteme und Patienten drastisch verringern und die diagnostische Verzögerung verringern, indem die Überweisung, Bestätigungstests und der rechtzeitige Beginn einer angemessenen Behandlung beschleunigt werden. Triage-Tests, die Point-of-Care-Plattformen für schnellen Lateralfluss (LF) verwenden können, bieten eine vielversprechende Alternative zu herkömmlichen Methoden für die TB-Diagnose (d. h. Abstrichmikroskopie und Kultur). Der Mangel an genauen TB-Biomarkern hat jedoch die Entwicklung serologischer Assays blockiert, die die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) definierten Kriterien für einen Triage-Test erfüllen.

Als Alternative wurden in vielen Ländern als Ersatz für die Abstrichmikroskopie und -kultur ein schnelles molekulares Diagnosetool, maned Xpert und Xpert Ultra MTB/RIF, eingeführt, das aktive TB genau nachweist. Xpert/Ultra ist jedoch nicht für den Einsatz an Gesundheitsposten ohne Stromversorgung oder Laboreinrichtungen geeignet, wo sich die Mehrheit der Patienten aufhält. Darüber hinaus ist die Erschwinglichkeit der Skalierung von Xpert in Ländern mit hoher TB-Belastung besorgniserregend, wo 20-80 % der nationalen TB-Budgets aufgebraucht werden könnten.

Um das Auftreten und die Ausbreitung von antibiotikaresistenter TB auf kostengünstige Weise zu kontrollieren, besteht daher ein dringender Bedarf an einem schnellen, kostengünstigen Triage-Test, der aktive TB auf Ebene der Gesundheitsposten erkennen und die Überweisung an Einrichtungen zur Unterstützung der Molekulardiagnostik beschleunigen kann. Ein idealer kostengünstiger Triage-Test sollte so empfindlich wie Xpert sein und weniger als 5 US-Dollar kosten, um die Gesamtdiagnosekosten um 30-40 % zu senken, wodurch nationale TB-Programme potenziell 36 Millionen US-Dollar pro Jahr einsparen können.

Das erwartete Ergebnis dieses Projekts, die Implementierung eines Triage-Tests, der aktive TB zu geringen Diagnosekosten erkennt und Personen mit TB-Symptomen schnell zu zentralen Gesundheitseinrichtungen bringt, wird unabhängig von Alter und Geschlecht der Patienten von Vorteil sein. Darüber hinaus ist SeroSelectTB bei Erwachsenen empfindlich, die gleichzeitig mit TB/HIV infiziert sind.

Primäres Ziel der Feldstudie ist die Bewertung der diagnostischen Verzögerung, gemessen als Zeit von der TB-Diagnose bis zum Beginn der TB-Behandlung zwischen zwei Patientengruppen: diejenigen, die mit dem SeroSelectTB-Triage-Test gescreent wurden, im Vergleich zu Patienten, die die Standardbehandlung erhielten.

Personen mit reaktiven SeroSelectTB-Testergebnissen werden am selben Tag zu bestätigenden Xpert-Tests und -Behandlungen überwiesen.

Nebenziele sind:

• Beschreibung der Leistung von SeroSelectTB unter Feldbedingungen, einschließlich Sensitivität und Spezifität, positiver und negativer Vorhersagewerte in den Studienpopulationen.
• Sammeln Sie Blut- und Speichelproben von allen zustimmenden Teilnehmern und erstellen Sie nationale Biobanken, die den Austausch biologischer Proben und die gemeinsame Nutzung mit Dritten für zukünftige Forschungszwecke erleichtern.
• Bewertung des Mehrwerts der Verwendung von SeroSelectTB in Gesundheitssystemen in Südafrika, Tansania und Äthiopien durch Kosteneffizienzbewertung und Information der Interessengruppen internationaler und nationaler TB-Präventionsprogramme.

Studiendesign: Dies ist eine interventionelle, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Feldstudie mit zwei parallelen Gruppen, die in drei Ländern durchgeführt wurde: Südafrika, Vereinigte Republik Tansania und Republik Äthiopien.

Im Interventionsarm werden die Teilnehmer mit dem SeroSelectTB-Schnelltest untersucht und im Falle positiver SeroSelectTB-Testergebnisse an die TB-Bestätigungsdiagnostik im Überweisungszentrum überwiesen, wo die TB-Diagnose durch Xpert/Ultra Molecular Diagnostics bestätigt wird. Im Standardbehandlungsarm erhalten die Patienten die übliche TB-Diagnostik: Mikrobiologie (kulturbestätigte Diagnostik) und/oder Mikroskopie (Sputumabstrich-basierte Diagnostik).

Bei der Aufnahme werden die Teilnehmer verblindet, welchem ​​diagnostischen Arm sie randomisiert werden: SeroSelectTB oder Standardbehandlungsarm. Mitarbeiter des Gesundheitswesens, die den diagnostischen Test durchführen, werden nicht verblindet, da es unmöglich ist, zu verbergen, ob sie eine mikroskopische/kulturbasierte Diagnostik oder einen handgeführten SeroSelectTB-Test durchführen. Labortechniker der Lateral Flow Laboratories, Südafrika, und des National Institute of Health and the Environment (RIVM), Niederlande, werden bei der Durchführung von Qualitätskontrollanalysen gegenüber der Patientenzuteilung blind sein.

Rekrutierungsstrategie und Bindung: Eine Informationsbroschüre und eine Broschüre mit „Mythen und Fakten“ über TB-Diagnosetests bzw. die klinische Studie wurden erstellt und aus dem Englischen ins Kisuaheli, Amharisch, isiXhosa und Afrikaans übersetzt. Diese Informationen werden den Ethikkommissionen zur Genehmigung vorgelegt und zur öffentlichen Verbreitung als Instrument für das Engagement der Gemeinschaft verwendet und jedem Studienteilnehmer ausgehändigt.

An dieser Studie beteiligte Gesundheitseinrichtungen und klinische Zentren haben Zugang zu mehr als 7.000 TB-Verdachtsfällen pro Jahr, was eine ausreichend große Population sicherstellt, um Patienten mit aktiver pulmonaler TB-Erkrankung zu identifizieren.

Der Verlust der Nachsorge wird minimiert, indem die Gemeinschaft im Voraus durch unseren geplanten Plan zur Einbeziehung der Gemeinschaft einbezogen wird und Folgeinterviews mit Patienten in TB-Behandlung durchgeführt werden (DOTs – direkt beobachtete Therapie – Patienten werden durch Datenerfassung bezüglich ihrer Behandlung nachverfolgt). , und/oder Hausbesuche durchführen.

Auswahl des Rekrutierungsstandorts: Gesundheitseinrichtungen und -zentren wurden basierend auf der gemeldeten hohen TB-Belastung und früheren Erfahrungen mit klinischen und Feld-TB-Studien ausgewählt. Jährlich werden an den ausgewählten Standorten mehr als doppelt so viele bestätigte TB-Fälle gemeldet, was die Rekrutierung der erforderlichen Anzahl von Fällen (N=123) über einen Zeitraum von zwei Jahren durchführbar macht.

Studiensicherheit: Diese Studie enthält keine experimentelle Intervention, die die Patientenversorgung beeinflusst. Die Entnahme biologischer Proben erfolgt gemäß den WHO-Richtlinien zur Blutentnahme zu Forschungszwecken.

Studienüberwachung und Datenmanagement: Eine schriftliche vertragliche Vereinbarung („Konsortiumsvereinbarung“) wird von den Konsortiumspartnern unterzeichnet, und spezifische Vereinbarungen über klinische Studien werden vom Norwegischen Institut für öffentliche Gesundheit (NIPH) und klinischen Studienzentren unterzeichnet: Stellenbosch University, Südafrika, Kilimanjaro Christian Medical University College, Vereinigte Republik Tansania, und Armauer Hansen Research Institute, Republik Äthiopien, vor Studienbeginn. Ein Primärprüfer (PI) im Versuchszentrum ist dafür verantwortlich, Meilensteine ​​zu erreichen, die Leiter des Arbeitspakets (WP) und des Lenkungsausschusses (SC) des Konsortiums über den Fortschritt zu informieren und Konten zu führen, wie in den Projektrichtlinien definiert.

Die Vor-Ort- und interne Überwachung der Studiendaten und der Protokolleinhaltung erfolgt gemäß dem Studienanalyseprotokoll, schriftlichen Studienplänen und Standardarbeitsanweisungen (SOPs). Ein unabhängiger Datenüberwachungsausschuss (DMC), der sich aus Hauptprüfern (PIs) des Studienzentrums, Personen mit einschlägigem Fachwissen (z. Datenmanagement und/oder klinischer Hintergrund), und ein Statistiker des NIPH wird direkt dem SC unterstellt sein. Die Rolle von DMC besteht darin, die Datenerfassung, Datenintegrität und Projektzeitpläne im Zusammenhang mit der Datenerfassung zu überwachen. Darüber hinaus wird das Field Evaluation Trial Committee (FETC), das sich aus lokalen Mitarbeitern des Gesundheitswesens und Klinikern zusammensetzt, für die Sicherheit und Integrität der Patienten an den Studienstandorten verantwortlich sein. Das FETC wird eng mit dem DMC zusammenarbeiten und dem SC Bericht erstatten.

Es wird ein risikobasierter Überwachungsansatz verwendet. Ein gesichertes Cloud-System wird verwendet, um gescreente Teilnehmer zu registrieren, zu randomisieren und einem Versuchsarm zuzuweisen. Datenmanagement, einschließlich Design und Wartung von Cloud-Systemen, Datenbereinigung, Erstellung von Listen für die interne Überwachung, Entwicklung von Randomisierungsplänen, Fortschrittsberichten, Entwicklung von statistischen Analyseplänen, Tabellen, Abbildungen und Präsentationen sowie Bewertung von primären und sekundären Endpunkten, wird von DMC und FETC überwacht.

Der Studiensponsor hostet die Datenbank und behält die Aufsicht über Rekrutierung, Protokolleinhaltung, Studiendurchführung, Datenkorrektheit und -integrität. Überwachung (vor Ort und aus der Ferne) und Datenmanagement werden in den Aufgabenbereich von DMC und FETC fallen.

Es werden keinerlei Daten in der Europäischen Union (EU) oder Norwegen generiert oder auf einem Server in der EU oder Norwegen gespeichert. Die Daten werden ausschließlich auf den institutionellen Servern unserer Partnerinstitutionen in Südafrika, Tansania und Äthiopien gespeichert, wie es die institutionellen und nationalen Richtlinien erfordern. Zur Gewährleistung des Datenschutzes garantieren wir:

• Daten, die aus dem SeroSelectTB-Fallberichtsformular extrahiert und auf nationalen Servern in Südafrika, Äthiopien und Tansania eingegeben und gespeichert werden, werden anonymisiert.
• Ein Einweg-Zufallsalgorithmus verschlüsselt Datenzeilen automatisch, bevor die Daten mit den Projektforschern geteilt werden.
• Daten können nicht zur Quelle/Teilnehmer zurückverfolgt werden.
• Persönliche Identifikationsdaten sind geschützt und stehen nur den nationalen Gesundheitsdiensten in Südafrika, Äthiopien und Tansania zur Verfügung, wie es die nationalen Richtlinien erfordern.
• Zur Analyse bereitgestellte Daten (mit Projektforschern geteilt) werden z. auf Excel-Tabellen ohne die eindeutigen Teilnehmercodes.
• Die Excel-Dateien werden nach Auswertung und Veröffentlichung der Ergebnisse vernichtet.

Teilstudien:

SeroSelectTB wird auch Blutproben in Biobanken einlagern, um die diagnostische Genauigkeit prägnanter Transkriptionssignaturen im Blut bei symptomatischen Patienten zu bewerten, wie beispielsweise in einer seiner Nebenstudien, RADIANT (https://www.sun.ac.za/english/faculty/healthsciences/Molecular_Biology_Human_Genetics /clinical_mycobacteriology_epidemiology/Pages/RADIANT.aspx).