Valutazione di un test rapido di triage sierologico point-of-care per la tubercolosi attiva (SeroSelectTB)

Scopo: in tutto il mondo oltre 15 milioni di persone vivono con la tubercolosi attiva. Mentre la prevalenza della tubercolosi latente è molto alta, solo la malattia, e non l'infezione latente, viene trattata nella maggior parte dei paesi ad alto carico.

Un test di triage rapido per il rilevamento della tubercolosi attiva, in grado di identificare individui sintomatici che richiedono un'indagine diagnostica di conferma, è una priorità globale per il controllo della tubercolosi. Un test di triage rapido può ridurre drasticamente il carico sui sistemi sanitari e sui pazienti e ridurre il ritardo diagnostico accelerando il rinvio, i test di conferma e l'inizio tempestivo di un trattamento adeguato. I test di triage, che possono utilizzare piattaforme a flusso laterale rapido (LF) presso il punto di cura, offrono un'alternativa promettente ai metodi convenzionali per la diagnosi della tubercolosi (ad es. microscopia a striscio e coltura). Tuttavia, la mancanza di accurati biomarcatori della tubercolosi ha bloccato lo sviluppo di test sierologici che soddisfano i criteri definiti dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) per un test di triage.

In alternativa, in molti paesi è stato introdotto uno strumento diagnostico molecolare rapido, maned Xpert e Xpert Ultra MTB/RIF, che rileva accuratamente la tubercolosi attiva, in sostituzione della microscopia e della coltura. Tuttavia, Xpert/Ultra non è adatto per l'uso in strutture sanitarie prive di elettricità o laboratori, dove è presente la maggior parte dei pazienti. Inoltre, l'accessibilità economica dell'espansione di Xpert è fonte di preoccupazione nei paesi ad alto carico di tubercolosi, dove potrebbe consumare il 20-80% dei budget nazionali per la tubercolosi.

Pertanto, per controllare l'insorgenza e la diffusione della tubercolosi resistente agli antibiotici in modo economicamente vantaggioso, vi è un urgente bisogno di un test di triage rapido ed economico in grado di rilevare la tubercolosi attiva a livello di postazioni sanitarie e accelerare il rinvio alle strutture che supportano la diagnostica molecolare. Un test di triage economico ideale dovrebbe essere sensibile come Xpert e costare meno di 5 USD per ridurre i costi diagnostici totali del 30-40%, risparmiando potenzialmente ai programmi nazionali per la tubercolosi 36 milioni di USD all'anno.

Il risultato atteso di questo progetto, l'implementazione di un test di triage che rileverà la tubercolosi attiva a un basso costo diagnostico e spedirà le persone con sintomi indicativi della tubercolosi alle strutture sanitarie centralizzate, sarà vantaggioso indipendentemente dall'età e dal sesso dei pazienti. Inoltre, SeroSelectTB è sensibile tra gli adulti coinfettati con TB/HIV.

L'obiettivo primario della sperimentazione sul campo è valutare il ritardo diagnostico, misurato come tempo dalla diagnosi della tubercolosi all'inizio del trattamento della tubercolosi tra due gruppi di pazienti: quelli sottoposti a screening con il test di triage SeroSelectTB rispetto ai pazienti che hanno ricevuto lo standard di cura.

Le persone con risultati reattivi al test SeroSelectTB verranno indirizzate per il test e il trattamento Xpert di conferma lo stesso giorno.

Obiettivi secondari sono:

• Descrivere le prestazioni di SeroSelectTB in condizioni di campo, inclusi sensibilità e specificità, valori predittivi positivi e negativi nelle popolazioni dello studio.
• Raccogliere campioni di sangue e saliva da tutti i partecipanti consenzienti e creare biobanche nazionali, che faciliteranno lo scambio di campioni biologici e la condivisione con terze parti per la ricerca futura.
• Valutare il valore aggiunto dell'utilizzo di SeroSelectTB nei sistemi sanitari in Sud Africa, Tanzania ed Etiopia attraverso una valutazione del rapporto costo-efficacia e informare le parti interessate dei programmi di prevenzione della tubercolosi internazionali e nazionali.

Disegno dello studio: si tratta di uno studio sul campo interventistico, multicentrico, a due gruppi paralleli, randomizzato e controllato, condotto in tre paesi: Repubblica sudafricana, Repubblica unita di Tanzania e Repubblica di Etiopia.

Nel braccio interventistico i partecipanti verranno sottoposti a screening utilizzando il test di triage rapido SeroSelectTB e, in caso di risultati positivi del test SeroSelectTB, verranno indirizzati alla diagnostica di conferma della tubercolosi presso il centro di riferimento dove la diagnosi di tubercolosi sarà confermata dalla diagnostica Xpert/Ultramolecolare. Nel braccio di cura standard i pazienti riceveranno la consueta diagnostica della tubercolosi: microbiologia (diagnostica confermata dalla coltura) e/o microscopia (diagnostica basata sullo striscio dell'espettorato).

Al momento dell'inclusione, i partecipanti saranno accecati da quale braccio diagnostico sono stati randomizzati: SeroSelectTB o braccio standard di cura. Gli operatori sanitari che eseguono il test diagnostico non saranno accecati poiché è irraggiungibile nascondere se stanno eseguendo una diagnostica basata su microscopia/coltura o un test SeroSelectTB portatile. I tecnici di laboratorio dei Laboratori a flusso laterale, in Sudafrica, e dell'Istituto nazionale per la salute e l'ambiente (RIVM), nei Paesi Bassi, saranno all'oscuro dell'assegnazione dei pazienti durante l'esecuzione delle analisi di controllo della qualità.

Strategia di reclutamento e fidelizzazione: sono stati prodotti e tradotti dall'inglese in kiswahili, amarico, isiXhosa e afrikaans un opuscolo informativo e un opuscolo che trattano rispettivamente di "Miti e fatti" sui test diagnostici per la tubercolosi e sulla sperimentazione clinica. Queste informazioni saranno sottoposte ai comitati etici per l'approvazione e saranno utilizzate per la diffusione pubblica come strumento di coinvolgimento della comunità e fornite a ogni partecipante allo studio.

Le strutture sanitarie e i centri clinici coinvolti in questo studio hanno accesso a più di 7.000 casi sospetti di tubercolosi all'anno, il che garantisce una popolazione sufficientemente ampia per identificare i pazienti con malattia polmonare attiva.

La perdita per il follow-up sarà ridotta al minimo coinvolgendo la comunità in anticipo attraverso il nostro piano di coinvolgimento della comunità pianificato, eseguendo interviste di follow-up con pazienti in trattamento per la tubercolosi (DOT - terapia osservata direttamente - i pazienti saranno seguiti dalla raccolta di dati relativi al loro trattamento) , e/o condurre visite domiciliari.

Selezione del sito di reclutamento: le strutture e i centri sanitari sono stati selezionati sulla base dell'elevato carico di tubercolosi riportato e della precedente esperienza con studi clinici e sul campo per la tubercolosi. Ogni anno, nei siti selezionati vengono segnalati più del doppio dei casi confermati di tubercolosi, il che rende possibile il reclutamento del numero necessario di casi (N=123) nell'arco di due anni.

Sicurezza dello studio: questo studio non contiene alcun intervento sperimentale che influenzerà la cura dei pazienti. La raccolta di campioni biologici sarà conforme alle linee guida dell'OMS sul prelievo di sangue a fini di ricerca.

Monitoraggio dello studio e gestione dei dati: un accordo contrattuale scritto ("Consortium Agreement") sarà firmato dai partner del consorzio e specifici accordi di sperimentazione clinica saranno firmati dall'Istituto norvegese di sanità pubblica (NIPH) e dai centri di sperimentazione clinica: Università di Stellenbosch, Repubblica Sudafricana, Kilimanjaro Christian Medical University College, Repubblica Unita della Tanzania, e Armauer Hansen Research Institute, Repubblica d'Etiopia, prima dell'inizio dello studio. Un investigatore primario (PI) presso il centro di sperimentazione sarà responsabile del raggiungimento delle pietre miliari, dell'informazione dei leader del pacchetto di lavoro (WP) e del comitato direttivo del consorzio (SC) sui progressi e della tenuta dei conti come definito nelle linee guida del progetto.

Il monitoraggio in loco e interno dei dati della sperimentazione e la conformità del protocollo saranno eseguiti secondo il protocollo di analisi dello studio, i piani di studio scritti e le procedure operative standard (SOP). Un comitato di monitoraggio dei dati (DMC) indipendente composto da investigatori principali del sito di studio (PI), individui con competenze pertinenti (ad es. gestione dei dati e/o background clinico) e uno statistico del NIPH riferirà direttamente al comitato di vigilanza. Il ruolo di DMC è monitorare la raccolta dei dati, l'integrità dei dati e le tempistiche del progetto relative alla raccolta dei dati. Inoltre, il Field Evaluation Trial Committee (FETC), formato da operatori sanitari e medici locali, sarà responsabile della sicurezza e dell'integrità dei pazienti nei siti di sperimentazione. Il FETC lavorerà a stretto contatto con il DMC e riferirà al comitato di vigilanza.

Verrà utilizzato un approccio al monitoraggio basato sul rischio. Verrà utilizzato un sistema cloud protetto per registrare i partecipanti sottoposti a screening, la randomizzazione e l'assegnazione a un braccio di prova. Gestione dei dati, inclusa la progettazione e la manutenzione del sistema cloud, pulizia dei dati, creazione di elenchi per il monitoraggio interno, sviluppo di programmi di randomizzazione, rapporti sullo stato di avanzamento, sviluppo di piani di analisi statistica, tabelle, figure e presentazioni e valutazione di punti finali primari e secondari, sarà supervisionato da DMC e FETC.

Lo sponsor dello studio ospiterà il database e manterrà la supervisione su reclutamento, conformità al protocollo, condotta dello studio, correttezza e integrità dei dati. Il monitoraggio (in loco e da remoto) e la gestione dei dati saranno di competenza di DMC e FETC.

Nessun dato verrà generato nell'Unione Europea (UE) o in Norvegia, né memorizzato su un server nell'UE o in Norvegia. I dati saranno archiviati esclusivamente sui server istituzionali delle nostre istituzioni partner in Sudafrica, Tanzania ed Etiopia come richiesto dalle linee guida istituzionali e nazionali. Per garantire la protezione dei dati garantiamo che:

• I dati estratti dal modulo di segnalazione del caso SeroSelectTB inseriti e archiviati su server nazionali in Sud Africa, Etiopia e Tanzania saranno resi anonimi.
• Un algoritmo casuale unidirezionale confonderà automaticamente le righe di dati prima che i dati vengano condivisi con i ricercatori del progetto.
• I dati non possono essere ricondotti alla fonte/partecipante.
• Le informazioni di identificazione personale sono protette e disponibili solo per i servizi sanitari nazionali in Sud Africa, Etiopia e Tanzania, come richiesto dalle linee guida nazionali.
• I dati resi disponibili per l'analisi (condivisi con i ricercatori del progetto) saranno forniti ad es. su fogli di calcolo Excel senza i codici univoci dei partecipanti.
• I file di dati Excel verranno distrutti dopo l'analisi e la pubblicazione dei risultati.

Sotto-studi:

SeroSelectTB biobanca anche campioni di sangue per valutare l'accuratezza diagnostica delle firme concise della trascrizione del sangue in pazienti sintomatici, come in uno dei suoi studi ausiliari, RADIANT (https://www.sun.ac.za/english/faculty/healthsciences/Molecular_Biology_Human_Genetics /clinical_mycobacteriology_epidemiology/Pages/RADIANT.aspx).