Avaliação de um Teste Rápido de Triagem Sorológica Point-of-Care para TB Ativa (SeroSelectTB)

Objetivo: Em todo o mundo, mais de 15 milhões de pessoas vivem com tuberculose ativa. Embora a prevalência de tuberculose latente seja muito alta, apenas a doença, e não a infecção latente, é tratada na maioria dos países altamente afetados.

Um teste de triagem rápida para detecção de TB ativa, que pode identificar indivíduos sintomáticos que requerem investigação diagnóstica confirmatória, é uma prioridade global para o controle da TB. Um teste rápido de triagem pode reduzir drasticamente a carga sobre os sistemas de saúde e os pacientes e reduzir o atraso no diagnóstico ao acelerar o encaminhamento, testes confirmatórios e início oportuno de tratamento adequado. Os testes de triagem, que podem utilizar plataformas de fluxo lateral rápido (LF) no local de atendimento, oferecem uma alternativa promissora aos métodos convencionais para o diagnóstico de TB (ou seja, baciloscopia e cultura). No entanto, a falta de biomarcadores precisos da tuberculose paralisou o desenvolvimento de ensaios sorológicos que atendem aos critérios definidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para um teste de triagem.

Como alternativa, uma ferramenta de diagnóstico molecular rápido, Xpert e Xpert Ultra MTB/RIF maned, que detecta com precisão a TB ativa, foi introduzida em muitos países como um substituto para baciloscopia e cultura. No entanto, o Xpert/Ultra não é adequado para uso em postos de saúde sem eletricidade ou instalações laboratoriais, onde a maioria dos pacientes está presente. Além disso, a acessibilidade da expansão do Xpert é motivo de preocupação em países com alta carga de TB, onde pode consumir de 20 a 80% dos orçamentos nacionais de TB.

Portanto, para controlar o surgimento e disseminação de TB resistente a antibióticos de maneira econômica, há uma necessidade urgente de um teste de triagem rápido e barato que possa detectar TB ativa em nível de postos de saúde e agilizar o encaminhamento para instalações de diagnóstico molecular. Um teste de triagem ideal e econômico deve ser tão sensível quanto o Xpert e custar menos de US$ 5 para reduzir os custos totais de diagnóstico em 30-40%, potencialmente economizando US$ 36 milhões/ano para os programas nacionais de tuberculose.

O resultado esperado deste projeto, a implementação de um teste de triagem que irá detectar TB ativa com baixo custo de diagnóstico e enviar pessoas com sintomas indicativos de TB para unidades de saúde centralizadas, será benéfico independentemente da idade e sexo dos pacientes. Além disso, SeroSelectTB é sensível entre adultos co-infectados com TB/HIV.

O objetivo principal do ensaio de campo é avaliar o atraso no diagnóstico, medido como o tempo desde o diagnóstico da TB até o início do tratamento da TB entre dois grupos de pacientes: aqueles que foram rastreados com o teste de triagem SeroSelectTB em comparação com os pacientes que receberam o tratamento padrão.

Pessoas com resultados de teste SeroSelectTB reativos serão encaminhadas para teste Xpert confirmatório no mesmo dia e tratamento.

Os objetivos secundários são:

• Descrever o desempenho do SeroSelectTB em condições de campo, incluindo sensibilidade e especificidade, valores preditivos positivos e negativos nas populações do estudo.
• Colete amostras de sangue e saliva de todos os participantes consentidos e crie biobancos nacionais, o que facilitará a troca e compartilhamento de amostras biológicas com terceiros para pesquisas futuras.
• Avalie o valor agregado do uso do SeroSelectTB nos sistemas de saúde na África do Sul, Tanzânia e Etiópia por meio da avaliação de custo-efetividade e informe as partes interessadas dos programas nacionais e internacionais de prevenção da tuberculose.

Desenho do estudo: Este é um ensaio de campo intervencional, multicêntrico, de dois grupos paralelos, randomizado e controlado, conduzido em três países: República da África do Sul, República Unida da Tanzânia e República da Etiópia.

No braço intervencionista, os participantes serão rastreados usando o teste de triagem rápida SeroSelectTB e, no caso de resultados positivos do teste SeroSelectTB, serão encaminhados para o diagnóstico de confirmação de TB no centro de referência, onde o diagnóstico de TB será confirmado pelo diagnóstico Xpert/Ultra molecular. No braço padrão de tratamento, os pacientes receberão diagnósticos usuais de TB: microbiologia (diagnóstico confirmado por cultura) e/ou microscopia (diagnóstico baseado em esfregaço de escarro).

Na inclusão, os participantes serão cegos para qual braço de diagnóstico eles são randomizados: SeroSelectTB ou braço padrão de tratamento. Os profissionais de saúde que realizam o teste de diagnóstico não ficarão cegos, pois é impossível ocultar se estiverem realizando um diagnóstico baseado em microscopia/cultura ou teste portátil SeroSelectTB. Técnicos de laboratório nos Laboratórios de Fluxo Lateral, na África do Sul, e no Instituto Nacional de Saúde e Meio Ambiente (RIVM), na Holanda, não terão acesso à alocação de pacientes ao realizar análises de controle de qualidade.

Estratégia de recrutamento e retenção: Um folheto informativo e um livreto abordando 'Mitos e Fatos' sobre o teste de diagnóstico de TB e o ensaio clínico, respectivamente, foram produzidos e traduzidos do inglês para o kiswahili, amárico, isiXhosa e africâner. Essas informações serão submetidas aos comitês de ética para aprovação e serão usadas para divulgação pública como uma ferramenta de envolvimento da comunidade e fornecidas a todos os participantes do estudo.

As unidades de saúde e centros clínicos envolvidos neste estudo têm acesso a mais de 7.000 casos suspeitos de TB por ano, o que garante uma população grande o suficiente para identificar pacientes com tuberculose pulmonar ativa.

A perda de acompanhamento será minimizada envolvendo a comunidade desde o início por meio de nosso plano planejado de envolvimento da comunidade, realizando entrevistas de acompanhamento com pacientes em tratamento de TB (DOTs - terapia diretamente observada - os pacientes serão acompanhados pela coleta de dados sobre seu tratamento) , e/ou realização de visitas domiciliares.

Seleção do local de recrutamento: As instalações e centros de saúde foram selecionados com base na alta carga de TB relatada e na experiência anterior com ensaios clínicos e de campo sobre TB. Anualmente, mais do que o dobro dos casos confirmados de TB são notificados nos locais selecionados, o que torna viável o recrutamento do número necessário de casos (N=123) ao longo de dois anos.

Segurança do estudo: Este estudo não contém nenhuma intervenção experimental que influencie o cuidado dos pacientes. A coleta de amostras biológicas estará de acordo com as diretrizes da OMS sobre amostragem de sangue para fins de pesquisa.

Monitoramento do estudo e gerenciamento de dados: Um acordo contratual por escrito ('Acordo do Consórcio') será assinado pelos parceiros do consórcio, e Acordos de Ensaios Clínicos específicos serão assinados pelo Instituto Norueguês de Saúde Pública (NIPH) e centros de ensaios clínicos: Stellenbosch University, República Sul-Africana, Kilimanjaro Christian Medical University College, República Unida da Tanzânia, e Armauer Hansen Research Institute, República da Etiópia, antes do início do estudo. Um investigador primário (PI) no centro do estudo será responsável por alcançar os marcos, informar os líderes do pacote de trabalho (WP) e do Comitê Diretor do consórcio (SC) sobre o progresso e manter as contas conforme definido nas diretrizes do projeto.

O monitoramento local e interno dos dados do estudo e conformidade do protocolo será realizado de acordo com o protocolo de análise do estudo, planos de estudo escritos e procedimentos operacionais padrão (POPs). Um Comitê de Monitoramento de Dados (DMC) independente composto por investigadores principais (PIs) do local do estudo, indivíduos com experiência relevante (por exemplo, gerenciamento de dados e/ou antecedentes clínicos), e um estatístico do NIPH se reportará diretamente ao SC. O papel do DMC é monitorar a coleta de dados, a integridade dos dados e os cronogramas do projeto relacionados à coleta de dados. Além disso, o Field Evaluation Trial Committee (FETC), formado por profissionais de saúde e médicos locais, será responsável pela segurança e integridade dos pacientes dos locais de teste. O FETC trabalhará em estreita colaboração com o DMC e se reportará ao SC.

Será utilizada uma abordagem baseada no risco para a monitorização. Um sistema de nuvem seguro será usado para registrar os participantes selecionados, randomização e atribuição a um braço de teste. Gerenciamento de dados, incluindo projeto e manutenção do sistema em nuvem, limpeza de dados, criação de listagens para monitoramento interno, desenvolvimento de cronograma de randomização, relatórios de progresso, desenvolvimento de Plano de Análise Estatística, tabelas, figuras e apresentações e avaliação de pontos finais primários e secundários, será supervisionado por DMC e FETC.

O patrocinador do estudo hospedará o banco de dados e manterá a supervisão do recrutamento, cumprimento do protocolo, condução do estudo, correção e integridade dos dados. O monitoramento (no local e remotamente) e o gerenciamento de dados serão da responsabilidade do DMC e do FETC.

Nenhum dado será gerado na União Europeia (UE) ou na Noruega, ou armazenado em um servidor na UE ou na Noruega. Os dados serão armazenados apenas nos servidores institucionais de nossas instituições parceiras na África do Sul, Tanzânia e Etiópia, conforme exigido pelas diretrizes institucionais e nacionais. Para assegurar a proteção de dados garantimos que:

• Os dados extraídos do formulário de relatório de caso SeroSelectTB inseridos e armazenados em servidores nacionais na África do Sul, Etiópia e Tanzânia serão anonimizados.
• Um algoritmo aleatório unidirecional embaralhará automaticamente as linhas de dados antes que os dados sejam compartilhados com os pesquisadores do projeto.
• Os dados não podem ser rastreados até a fonte/participante.
• As informações do identificador pessoal são protegidas e estão disponíveis apenas para os serviços nacionais de saúde na África do Sul, Etiópia e Tanzânia, conforme exigido pelas diretrizes nacionais.
• Os dados disponibilizados para análise (compartilhados com os pesquisadores do projeto) serão fornecidos f.ex. em planilhas do Excel sem os códigos exclusivos de participante.
• Os arquivos de dados do Excel serão destruídos após análise e publicação dos resultados.

Subestudos:

A SeroSelectTB também irá biobancar amostras de sangue para avaliar a precisão diagnóstica de assinaturas concisas de transcrição sanguínea em pacientes sintomáticos, como em um de seus estudos auxiliares, RADIANT (https://www.sun.ac.za/english/faculty/healthsciences/Molecular_Biology_Human_Genetics /clinical_mycobacteriology_epidemiology/Pages/RADIANT.aspx).