Utvärdering av ett Rapid Point-of-Care serologiskt triagetest för aktiv TB (SeroSelectTB)

Syfte: Över 15 miljoner människor i världen lever med aktiv TB. Även om förekomsten av latent tuberkulos är mycket hög, behandlas endast sjukdom, och inte latent infektion, i de flesta länder med hög belastning.

Ett snabbt triagetest för upptäckt av aktiv TB, som kan identifiera symtomatiska individer som kräver bekräftande diagnostisk utredning, är en global prioritet för TB-kontroll. Ett snabbt triagetest kan drastiskt minska belastningen på hälso- och sjukvårdssystem och patienter, och minska diagnostisk försening genom att påskynda remiss, bekräftande testning och i tid påbörjad adekvat behandling. Triage-tester, som kan använda plattformar för snabb lateralt flöde (LF) på vårdplats, erbjuder ett lovande alternativ till konventionella metoder för TB-diagnos (dvs. utstryksmikroskopi och odling). Emellertid har bristen på korrekta TB-biomarkörer stoppat utvecklingen av serologiska analyser som uppfyller kriterierna för ett triagetest av Världshälsoorganisationen (WHO).

Som ett alternativ har ett snabbt molekylärt diagnostiskt verktyg, maned Xpert och Xpert Ultra MTB/RIF, som noggrant detekterar aktiv TB, introducerats i många länder som ersättning för utstryksmikroskopi och odling. Xpert/Ultra lämpar sig dock inte för användning på hälsostationer utan el eller laboratorieanläggningar, där majoriteten av patienterna är närvarande. Dessutom är överkomligheten att skala upp Xpert oroande i länder med hög TB-börda, där den skulle kunna förbruka 20-80 % av de nationella TB-budgetarna.

För att kontrollera uppkomsten och spridningen av antibiotikaresistent tuberkulos på ett kostnadseffektivt sätt finns det därför ett akut behov av ett snabbt, billigt triagetest som kan upptäcka aktiv tuberkulos på hälsovårdsnivå och påskynda remissen till anläggningar som stödjer molekylär diagnostik. Ett idealiskt kostnadseffektivt triage-test bör vara lika känsligt som Xpert och kosta mindre än 5 USD för att minska de totala diagnostiska kostnaderna med 30-40 %, vilket potentiellt sparar nationella TB-program 36 miljoner USD/år.

Det förväntade resultatet av detta projekt, genomförandet av ett triage-test som kommer att upptäcka aktiv TB till en låg diagnostisk kostnad, och föra personer med TB-indikerande symtom till centraliserade sjukvårdsinrättningar, kommer att vara fördelaktigt oavsett ålder och kön på patienter. Dessutom är SeroSelectTB känsligt bland vuxna som samtidigt är smittade med TB/HIV.

Det primära syftet med fältförsök är att utvärdera den diagnostiska fördröjningen, mätt som tiden från TB-diagnostik till TB-behandlingsstart mellan två grupper av patienter: de som screenades med SeroSelectTB-triagetest jämfört med patienter som fick standardvård.

Personer med reaktiva SeroSelectTB-testresultat kommer att remitteras till bekräftande Xpert-testning och behandling samma dag.

Sekundära mål är:

• För att beskriva SeroSelectTB-prestanda i fältförhållanden, inklusive sensitivitet och specificitet, positiva och negativa prediktiva värden i studiepopulationerna.
• Samla in blod- och salivprover från alla samtyckande deltagare och skapa nationella biobanker, vilket kommer att underlätta utbyte och delning av biologiska prover med tredje part för framtida forskning.
• Bedöm mervärdet av att använda SeroSelectTB i sjukvårdssystem i Sydafrika, Tanzania och Etiopien genom kostnadseffektivitetsutvärdering och informera internationella och nationella TB-förebyggande programs intressenter.

Studiedesign: Detta är ett interventionellt, ett multicenter, två parallella grupper, randomiserat, kontrollerat fältförsök utfört i tre länder: Sydafrikanska republiken, Förenade republiken Tanzania och Republiken Etiopien.

I interventionsarmen kommer deltagarna att screenas med hjälp av SeroSelectTB-snabbtriagetest, och vid positiva SeroSelectTB-testresultat, kommer de att hänvisas till TB-bekräftelsediagnostik vid remisscentret där TB-diagnostik kommer att bekräftas av Xpert/Ultra molekylär diagnostik. I standardvårdsarmen kommer patienter att få sedvanlig TB-diagnostik: mikrobiologi (kulturbekräftad diagnostik) och/eller mikroskopi (sputumutstryksbaserad diagnostik).

Vid inkluderingen kommer deltagarna att bli blinda för vilken diagnosarm de är randomiserade: SeroSelectTB eller standardvårdsarm. Sjukvårdspersonal som utför det diagnostiska testet kommer inte att bli blinda eftersom det är ouppnåeligt att dölja om de utför en mikroskopi/kulturbaserad diagnostik eller ett handhållet SeroSelectTB-test. Laboratorietekniker vid Lateral Flow Laboratories, Sydafrika, och National Institute of Health and the Environment (RIVM), Nederländerna kommer att bli blinda för patienters allokering när de utför kvalitetskontrollanalyser.

Rekryteringsstrategi och retention: En informationsbroschyr och en broschyr som behandlar "Myter och fakta" om TB-diagnostisk testning respektive den kliniska prövningen har tagits fram och översatts från engelska till kiswahili, amhariska, isiXhosa och afrikaans. Denna information kommer att skickas till etiska kommittéer för godkännande och användas för offentlig spridning som ett verktyg för samhällsengagemang och ges till varje studiedeltagare.

Sjukvårdsinrättningar och kliniska centra som är involverade i denna studie har tillgång till mer än 7 000 misstänkta TB-fall per år, vilket säkerställer en tillräckligt stor befolkning för att identifiera patienter med aktiv lung-TB-sjukdom.

Förlusten av uppföljning kommer att minimeras genom att involvera samhället i förväg genom vår planerade samhällsengagemangsplan, genomföra uppföljningsintervjuer med patienter på TB-behandling (DOTs - direkt observerad terapi - patienter kommer att följas upp genom datainsamling angående deras behandling) och/eller genomföra hembesök.

Val av rekryteringsplats: Sjukvårdsinrättningar och -centra valdes ut baserat på rapporterad hög TB-börda och tidigare erfarenhet av kliniska och fälttbc-försök. Årligen rapporteras mer än det dubbla antalet bekräftade tuberkulosfall på de utvalda platserna, vilket gör det möjligt att rekrytera erforderligt antal fall (N=123) över två år.

Studiesäkerhet: Denna studie innehåller ingen experimentell intervention som kommer att påverka patientvården. Insamling av biologiska prover kommer att ske i enlighet med WHO:s riktlinjer för blodprovstagning för forskningsändamål.

Studieövervakning och datahantering: Ett skriftligt avtal ('Konsortiumavtal') kommer att undertecknas av konsortiets partner, och specifika kliniska prövningsavtal kommer att undertecknas av det norska folkhälsoinstitutet (NIPH) och kliniska prövningscentra: Stellenbosch University, Sydafrikanska republiken, Kilimanjaro Christian Medical University College, Förenade republiken Tanzania, och Armauer Hansen Research Institute, Republiken Etiopien, innan studiestart. En primär utredare (PI) vid försökscentret kommer att vara ansvarig för att nå milstolpar, informera arbetspaketets (WP) och konsortiets styrkommittés (SC) ledare om framsteg och föra konton enligt definitionen i projektets riktlinjer.

Övervakning på plats och intern av försöksdata och protokollöverensstämmelse kommer att utföras i enlighet med studieanalysprotokoll, skriftliga studieplaner och standardoperativa procedurer (SOP). En oberoende dataövervakningskommitté (DMC) sammansatt av huvudutredare för studieplatsen (PI), individer med relevant expertis (t.ex. datahantering och/eller klinisk bakgrund), och en statistiker från NIPH kommer att rapportera direkt till SC. DMC:s roll är att övervaka datainsamling, dataintegritet och projekttidslinjer relaterade till datainsamling. Dessutom kommer Field Evaluation Trial Committee (FETC), bildad av lokala vårdpersonal och kliniker, att ansvara för patienternas säkerhet och integritet på testplatserna. FETC kommer att arbeta nära DMC och rapportera till SC.

En riskbaserad metod för övervakning kommer att användas. Ett säkert molnsystem kommer att användas för att registrera screenade deltagare, randomisering och tilldela en testarm. Datahantering, inklusive design och underhåll av molnsystem, datarensning, skapande av listor för intern övervakning, utveckling av randomiseringsschema, framstegsrapporter, utveckling av statistisk analysplan, tabeller, figurer och presentationer, och utvärdering av primära och sekundära slutpunkter, kommer att övervakas av DMC och FETC.

Studiesponsorn kommer att vara värd för databasen och upprätthålla tillsynen över rekrytering, protokollefterlevnad, studieuppförande, datakorrekthet och integritet. Övervakning (på plats och på distans) och datahantering kommer att vara inom ansvarsområdena för DMC och FETC.

Ingen data överhuvudtaget kommer att genereras i Europeiska Unionen (EU) eller Norge, eller lagras på en server i EU eller Norge. Data kommer att lagras enbart på de institutionella servrarna vid våra partnerinstitutioner i Sydafrika, Tanzania och Etiopien i enlighet med institutionella och nationella riktlinjer. För att säkerställa dataskydd garanterar vi att:

• Data som extraheras från SeroSelectTB-fallsrapportformuläret som ingåtts och lagras på nationella servrar i Sydafrika, Etiopien och Tanzania kommer att anonymiseras.
• En enkelriktad slumpmässig algoritm förvränger automatiskt datarader innan data delas med projektforskarna.
• Data kan inte spåras tillbaka till källan/deltagaren.
• Personlig identifieringsinformation är skyddad och tillgänglig endast för de nationella hälsovårdstjänsterna i Sydafrika, Etiopien och Tanzania enligt nationella riktlinjer.
• Data som görs tillgängliga för analys (delas med projektforskare) kommer att tillhandahållas t.ex. på Excel-kalkylblad utan de unika deltagarkoderna.
• Excel-datafilerna kommer att förstöras efter analys och publicering av resultat.

Delstudier:

SeroSelectTB kommer också att biobanka blodprover för att utvärdera den diagnostiska noggrannheten hos koncisa blodtransskriptionssignaturer hos symtomatiska patienter, såsom i en av dess kompletterande studier, RADIANT (https://www.sun.ac.za/english/faculty/healthsciences/Molecular_Biology_Human_Genetics /clinical_mycobacteriology_epidemiology/Pages/RADIANT.aspx).