Évaluation d'un test de triage sérologique rapide au point de service pour la tuberculose active (SeroSelectTB)

Objectif : Dans le monde, plus de 15 millions de personnes vivent avec une tuberculose active. Alors que la prévalence de la tuberculose latente est très élevée, seule la maladie, et non l'infection latente, est traitée dans la plupart des pays les plus touchés.

Un test de triage rapide pour la détection de la tuberculose active, qui peut identifier les personnes symptomatiques qui nécessitent une enquête diagnostique de confirmation, est une priorité mondiale pour la lutte contre la tuberculose. Un test de triage rapide peut réduire considérablement la charge pesant sur les systèmes de santé et les patients, et réduire les délais de diagnostic en accélérant l'orientation, les tests de confirmation et le début en temps opportun d'un traitement adéquat. Les tests de triage, qui peuvent utiliser des plates-formes de flux latéral rapide (LF) au point de service, offrent une alternative prometteuse aux méthodes conventionnelles de diagnostic de la tuberculose (c.-à-d. microscopie de frottis et culture). Cependant, le manque de biomarqueurs précis de la tuberculose a bloqué le développement de tests sérologiques qui répondent aux critères définis par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour un test de triage.

Comme alternative, un outil de diagnostic moléculaire rapide, maned Xpert et Xpert Ultra MTB/RIF, qui détecte avec précision la tuberculose active, a été introduit dans de nombreux pays en remplacement de la microscopie et de la culture des frottis. Cependant, Xpert/Ultra n'est pas adapté à une utilisation dans les postes de santé sans électricité ni installations de laboratoire, où se trouvent la majorité des patients. En outre, l'accessibilité financière de l'extension de l'Xpert est préoccupante dans les pays à forte charge de tuberculose, où il pourrait consommer 20 à 80 % des budgets nationaux de lutte contre la tuberculose.

Par conséquent, pour contrôler l'émergence et la propagation de la tuberculose résistante aux antibiotiques de manière rentable, il existe un besoin urgent d'un test de triage rapide et peu coûteux capable de détecter la tuberculose active au niveau des postes de santé et d'accélérer l'orientation vers les établissements prenant en charge le diagnostic moléculaire. Un test de triage idéal et rentable devrait être aussi sensible que Xpert et coûter moins de 5 USD pour réduire les coûts de diagnostic totaux de 30 à 40 %, ce qui pourrait permettre aux programmes nationaux de lutte contre la tuberculose d'économiser 36 millions USD/an.

Le résultat attendu de ce projet, la mise en œuvre d'un test de triage qui détectera la tuberculose active à un faible coût de diagnostic et expédiera les personnes présentant des symptômes indicatifs de la tuberculose vers des établissements de santé centralisés, sera bénéfique quel que soit l'âge et le sexe des patients. De plus, SeroSelectTB est sensible chez les adultes co-infectés TB/VIH.

L'objectif principal de l'essai sur le terrain est d'évaluer le délai de diagnostic, mesuré comme le temps écoulé entre le diagnostic de la tuberculose et le début du traitement de la tuberculose entre deux groupes de patients : ceux qui ont été dépistés avec le test de triage SeroSelectTB par rapport aux patients qui ont reçu le traitement standard.

Les personnes dont les résultats du test SeroSelectTB sont réactifs seront référées pour un test Xpert de confirmation et un traitement le jour même.

Les objectifs secondaires sont :

• Décrire les performances de SeroSelectTB dans les conditions de terrain, y compris la sensibilité et la spécificité, les valeurs prédictives positives et négatives dans les populations étudiées.
• Recueillir des échantillons de sang et de salive de tous les participants consentants et créer des biobanques nationales, ce qui facilitera l'échange et le partage d'échantillons biologiques avec des tiers pour de futures recherches.
• Évaluer la valeur ajoutée de l'utilisation de SeroSelectTB dans les systèmes de santé en Afrique du Sud, en Tanzanie et en Éthiopie grâce à une évaluation du rapport coût-efficacité et informer les parties prenantes des programmes internationaux et nationaux de prévention de la tuberculose.

Conception de l'étude : Il s'agit d'un essai sur le terrain interventionnel, multicentrique, randomisé, à deux groupes parallèles, mené dans trois pays : la République sud-africaine, la République-Unie de Tanzanie et la République d'Éthiopie.

Dans le bras interventionnel, les participants seront dépistés à l'aide du test de triage rapide SeroSelectTB et, en cas de résultats positifs au test SeroSelectTB, seront référés au diagnostic de confirmation de la tuberculose au centre de référence où le diagnostic de la tuberculose sera confirmé par le diagnostic moléculaire Xpert/Ultra. Dans le groupe de soins standard, les patients recevront les diagnostics habituels de la tuberculose : microbiologie (diagnostics confirmés par culture) et/ou microscopie (diagnostics basés sur les frottis d'expectoration).

Lors de l'inclusion, les participants ne seront pas informés du bras de diagnostic dans lequel ils sont randomisés : SeroSelectTB ou bras standard de soins. Les agents de santé effectuant le test de diagnostic ne seront pas masqués car il est impossible de dissimuler s'ils effectuent un diagnostic par microscopie/culture ou un test manuel SeroSelectTB. Les techniciens de laboratoire des Laboratoires à flux latéral, en Afrique du Sud, et de l'Institut national de la santé et de l'environnement (RIVM), aux Pays-Bas, ne seront pas informés de l'affectation des patients lors de l'exécution d'analyses de contrôle de la qualité.

Stratégie de recrutement et fidélisation : une brochure d'information et une brochure traitant des "mythes et réalités" concernant les tests de diagnostic de la tuberculose et l'essai clinique, respectivement, ont été produites et traduites de l'anglais vers le kiswahili, l'amharique, l'isiXhosa et l'afrikaans. Ces informations seront soumises aux comités d'éthique pour approbation et seront utilisées pour la diffusion publique en tant qu'outil d'engagement communautaire et remises à chaque participant à l'étude.

Les établissements de santé et les centres cliniques impliqués dans cette étude ont accès à plus de 7 000 cas suspects de tuberculose par an, ce qui garantit une population suffisamment importante pour identifier les patients atteints de tuberculose pulmonaire active.

La perte de suivi sera minimisée en impliquant la communauté dès le départ dans le cadre de notre plan d'engagement communautaire prévu, en réalisant des entretiens de suivi avec des patients sous traitement antituberculeux (DOT - traitement directement observé - les patients seront suivis par la collecte de données concernant leur traitement) , et/ou effectuer des visites à domicile.

Sélection du site de recrutement : les établissements et centres de soins de santé ont été sélectionnés en fonction de la forte charge de tuberculose signalée et de l'expérience antérieure des essais cliniques et de terrain sur la tuberculose. Chaque année, plus du double des cas de tuberculose confirmés sont signalés dans les sites sélectionnés, ce qui rend possible le recrutement du nombre nécessaire de cas (N = 123) sur une période de deux ans.

Sécurité de l'étude : cet essai ne contient aucune intervention expérimentale susceptible d'influencer les soins aux patients. La collecte d'échantillons biologiques sera conforme aux directives de l'OMS sur les prélèvements sanguins à des fins de recherche.

Surveillance de l'étude et gestion des données : un accord contractuel écrit ("Accord de consortium") sera signé par les partenaires du consortium, et des accords d'essais cliniques spécifiques seront signés par l'Institut norvégien de santé publique (NIPH) et les centres d'essais cliniques : Université de Stellenbosch, République sud-africaine, Kilimanjaro Christian Medical University College, République-Unie de Tanzanie, et Armauer Hansen Research Institute, République d'Éthiopie, avant le début de l'étude. Un enquêteur principal (IP) au centre d'essai sera chargé d'atteindre les jalons, d'informer les responsables du groupe de travail (WP) et du comité de pilotage (SC) du consortium sur les progrès et de tenir les comptes comme défini dans les directives du projet.

La surveillance sur site et en interne des données d'essai et de la conformité au protocole sera effectuée conformément au protocole d'analyse de l'étude, aux plans d'étude écrits et aux procédures opératoires standard (SOP). Un comité de surveillance des données (DMC) indépendant composé d'investigateurs principaux (PI) du site d'étude, de personnes ayant une expertise pertinente (par ex. gestion des données et/ou antécédents cliniques), et un statisticien du NIPH relèvera directement du SC. Le rôle du DMC est de surveiller la collecte des données, l'intégrité des données et les échéanciers des projets liés à la collecte des données. En outre, le comité d'évaluation des essais sur le terrain (FETC), formé de professionnels de la santé et de cliniciens locaux, sera responsable de la sécurité et de l'intégrité des patients sur les sites d'essai. Le FETC travaillera en étroite collaboration avec le DMC et rendra compte au SC.

Une approche de surveillance fondée sur les risques sera utilisée. Un système cloud sécurisé sera utilisé pour enregistrer les participants sélectionnés, la randomisation et les affecter à un bras d'essai. Gestion des données, y compris la conception et la maintenance du système cloud, le nettoyage des données, la création de listes pour la surveillance interne, l'élaboration d'un calendrier de randomisation, les rapports d'avancement, l'élaboration d'un plan d'analyse statistique, de tableaux, de figures et de présentations, et l'évaluation des points finaux primaires et secondaires, sera supervisé par DMC et FETC.

Le promoteur de l'étude hébergera la base de données et assurera la surveillance du recrutement, de la conformité au protocole, de la conduite de l'étude, de l'exactitude et de l'intégrité des données. La surveillance (sur site et à distance) et la gestion des données seront du ressort de DMC et FETC.

Aucune donnée quelle qu'elle soit ne sera générée dans l'Union européenne (UE) ou en Norvège, ou stockée sur un serveur dans l'UE ou la Norvège. Les données seront stockées uniquement sur les serveurs institutionnels de nos institutions partenaires en Afrique du Sud, en Tanzanie et en Éthiopie, conformément aux directives institutionnelles et nationales. Pour assurer la protection des données, nous garantissons que :

• Les données extraites du formulaire de déclaration de cas SeroSelectTB saisies et stockées sur des serveurs nationaux en Afrique du Sud, en Éthiopie et en Tanzanie seront rendues anonymes.
• Un algorithme aléatoire unidirectionnel brouillera automatiquement les lignes de données avant que les données ne soient partagées avec les chercheurs du projet.
• Les données ne peuvent pas être retracées jusqu'à la source/le participant.
• Les informations d'identification personnelles sont protégées et disponibles uniquement pour les services de santé nationaux en Afrique du Sud, en Éthiopie et en Tanzanie, comme l'exigent les directives nationales.
• Les données mises à disposition pour analyse (partagées avec les chercheurs du projet) seront fournies p.ex. sur des feuilles de calcul Excel sans les codes de participant uniques.
• Les fichiers de données Excel seront détruits après analyse et publication des résultats.

Sous-études :

SeroSelectTB effectuera également une biobanque d'échantillons de sang pour évaluer la précision diagnostique des signatures transcriptionnelles sanguines concises chez les patients symptomatiques, comme dans l'une de ses études auxiliaires, RADIANT (https://www.sun.ac.za/english/faculty/healthsciences/Molecular_Biology_Human_Genetics /clinical_mycobacteriology_epidemiology/Pages/RADIANT.aspx).