Evaluación de una prueba rápida de triaje serológico en el punto de atención para la TB activa (SeroSelectTB)

Propósito: Más de 15 millones de personas en todo el mundo viven con TB activa. Si bien la prevalencia de la TB latente es muy alta, en la mayoría de los países con alta carga solo se trata la enfermedad, y no la infección latente.

Una prueba de triaje rápida para la detección de TB activa, que puede identificar a las personas sintomáticas que requieren una investigación diagnóstica de confirmación, es una prioridad mundial para el control de la TB. Una prueba de triaje rápida puede reducir drásticamente la carga sobre los sistemas de salud y los pacientes, y reducir la demora en el diagnóstico al acelerar la remisión, las pruebas de confirmación y el inicio oportuno del tratamiento adecuado. Las pruebas de triaje, que pueden utilizar plataformas de flujo lateral rápido (LF) en el punto de atención, ofrecen una alternativa prometedora a los métodos convencionales para el diagnóstico de TB (es decir, baciloscopía y cultivo). Sin embargo, la falta de biomarcadores de TB precisos ha estancado el desarrollo de ensayos serológicos que cumplan con los criterios definidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para una prueba de triaje.

Como alternativa, se ha introducido en muchos países una herramienta de diagnóstico molecular rápido, maned Xpert y Xpert Ultra MTB/RIF, que detecta con precisión la TB activa, como reemplazo de la baciloscopía y el cultivo. Sin embargo, Xpert/Ultra no es adecuado para su uso en puestos de salud sin electricidad o instalaciones de laboratorio, donde se presenta la mayoría de los pacientes. Además, la asequibilidad de la ampliación de Xpert es motivo de preocupación en los países con alta carga de TB, donde podría consumir entre el 20 y el 80 % de los presupuestos nacionales de TB.

Por lo tanto, para controlar la aparición y propagación de la TB resistente a los antibióticos de manera rentable, existe una necesidad urgente de una prueba de triaje rápida y económica que pueda detectar la TB activa en los puestos de salud y agilizar la derivación a los establecimientos que respaldan el diagnóstico molecular. Una prueba de triaje rentable ideal debería ser tan sensible como Xpert y costar menos de US $ 5 para reducir los costos totales de diagnóstico en un 30-40 %, lo que podría ahorrar a los programas nacionales de TB US $ 36 millones por año.

El resultado esperado de este proyecto, la implementación de una prueba de triaje que detectará la TB activa a un bajo costo de diagnóstico y acelerará a las personas con síntomas indicativos de TB a los centros de atención médica centralizados, será beneficioso independientemente de la edad y el sexo de los pacientes. Además, SeroSelectTB es sensible entre adultos coinfectados con TB/VIH.

El objetivo principal de la prueba de campo es evaluar el retraso en el diagnóstico, medido como el tiempo desde el diagnóstico de TB hasta el inicio del tratamiento de TB entre dos grupos de pacientes: aquellos que fueron evaluados con la prueba de triaje SeroSelectTB en comparación con los pacientes que recibieron el estándar de atención.

Las personas con resultados reactivos de la prueba SeroSelectTB serán derivadas para la prueba Xpert confirmatoria y el tratamiento el mismo día.

Los objetivos secundarios son:

• Describir el rendimiento de SeroSelectTB en condiciones de campo, incluidas la sensibilidad y la especificidad, los valores predictivos positivos y negativos en las poblaciones de estudio.
• Recopile muestras de sangre y saliva de todos los participantes que den su consentimiento y cree biobancos nacionales, lo que facilitará el intercambio de muestras biológicas y el intercambio con terceros para futuras investigaciones.
• Evaluar el valor agregado del uso de SeroSelectTB en los sistemas de atención médica en Sudáfrica, Tanzania y Etiopía a través de una evaluación de la rentabilidad e informar a las partes interesadas de los programas de prevención de la TB nacionales e internacionales.

Diseño del estudio: Este es un ensayo de campo intervencionista, multicéntrico, de dos grupos paralelos, aleatorizado y controlado realizado en tres países: la República de Sudáfrica, la República Unida de Tanzania y la República de Etiopía.

En el grupo de intervención, los participantes serán evaluados mediante la prueba de triaje rápido SeroSelectTB y, en el caso de resultados positivos de la prueba SeroSelectTB, serán remitidos a diagnósticos de confirmación de TB en el centro de referencia donde el diagnóstico de TB será confirmado por Xpert/Diagnóstico ultramolecular. En el brazo de atención estándar, los pacientes recibirán los diagnósticos habituales de TB: microbiología (diagnósticos confirmados por cultivo) y/o microscopía (diagnósticos basados ​​en frotis de esputo).

En el momento de la inclusión, los participantes estarán cegados a qué brazo de diagnóstico se aleatorizarán: SeroSelectTB o brazo de atención estándar. Los trabajadores de la salud que realicen la prueba de diagnóstico no estarán cegados, ya que es imposible ocultarla si están realizando un diagnóstico basado en microscopía/cultivo o una prueba portátil SeroSelectTB. Los técnicos de laboratorio de Lateral Flow Laboratories, Sudáfrica, y el Instituto Nacional de Salud y Medio Ambiente (RIVM), Países Bajos, no conocerán la asignación de pacientes cuando realicen análisis de control de calidad.

Estrategia de reclutamiento y retención: Se han producido y traducido del inglés al kiswahili, amárico, isiXhosa y afrikaans un folleto informativo y un cuadernillo que aborda 'Mitos y realidades' sobre las pruebas de diagnóstico de TB y el ensayo clínico, respectivamente. Esta información se enviará a los comités de ética para su aprobación y se utilizará para su difusión pública como una herramienta de participación comunitaria y se entregará a todos los participantes del estudio.

Los establecimientos de salud y los centros clínicos involucrados en este estudio tienen acceso a más de 7000 casos sospechosos de TB por año, lo que asegura una población lo suficientemente grande como para identificar a los pacientes con enfermedad de TB pulmonar activa.

Las pérdidas durante el seguimiento se minimizarán al involucrar a la comunidad por adelantado a través de nuestro plan de participación comunitaria planificado, realizando entrevistas de seguimiento con pacientes en tratamiento de TB (DOT, terapia de observación directa, los pacientes serán seguidos mediante la recopilación de datos sobre su tratamiento) y/o realizar visitas domiciliarias.

Selección del sitio de reclutamiento: Las instalaciones y los centros de atención médica se seleccionaron en función de la alta carga de TB informada y la experiencia previa con ensayos clínicos y de campo de TB. Anualmente, más del doble de casos confirmados de TB se notifican en los sitios seleccionados, lo que hace factible el reclutamiento del número necesario de casos (N=123) durante dos años.

Seguridad del estudio: este ensayo no contiene ninguna intervención experimental que influya en la atención de los pacientes. La recolección de muestras biológicas se realizará de acuerdo con las pautas de la OMS sobre muestreo de sangre con fines de investigación.

Supervisión del estudio y gestión de datos: los socios del consorcio firmarán un acuerdo contractual por escrito ('Acuerdo de consorcio'), y el Instituto Noruego de Salud Pública (NIPH) y los centros de ensayos clínicos firmarán Acuerdos de ensayos clínicos específicos: la Universidad de Stellenbosch, República Sudafricana, Kilimanjaro Christian Medical University College, República Unida de Tanzania, y Armauer Hansen Research Institute, República de Etiopía, antes del inicio del estudio. Un investigador principal (PI) en el centro de prueba será responsable de alcanzar hitos, informar a los líderes del paquete de trabajo (WP) y del Comité Directivo (SC) del consorcio sobre el progreso y llevar las cuentas según se define en las pautas del proyecto.

La supervisión in situ e interna de los datos del ensayo y el cumplimiento del protocolo se realizará de acuerdo con el protocolo de análisis del estudio, los planes de estudio escritos y los procedimientos operativos estándar (SOP). Un Comité de Monitoreo de Datos (DMC) independiente compuesto por investigadores principales (IP) del sitio de estudio, personas con experiencia relevante (p. gestión de datos y/o antecedentes clínicos), y un estadístico del NIPH informará directamente al SC. El papel de DMC es monitorear la recopilación de datos, la integridad de los datos y los plazos de los proyectos relacionados con la recopilación de datos. Además, el Comité de Pruebas de Evaluación de Campo (FETC), formado por trabajadores de la salud y médicos locales, será responsable de la seguridad e integridad de los pacientes en los sitios de prueba. El FETC trabajará en estrecha colaboración con DMC e informará al SC.

Se utilizará un enfoque de seguimiento basado en el riesgo. Se utilizará un sistema seguro en la nube para registrar a los participantes examinados, la aleatorización y la asignación a un grupo de prueba. Gestión de datos, incluidos el diseño y el mantenimiento del sistema en la nube, la limpieza de datos, la creación de listas para el seguimiento interno, el desarrollo de un calendario de aleatorización, los informes de progreso, el desarrollo del Plan de Análisis Estadístico, tablas, figuras y presentaciones, y la evaluación de puntos finales primarios y secundarios, será supervisado por DMC y FETC.

El patrocinador del estudio alojará la base de datos y mantendrá la supervisión del reclutamiento, el cumplimiento del protocolo, la realización del estudio, la corrección e integridad de los datos. La supervisión (in situ y remota) y la gestión de datos estarán a cargo de DMC y FETC.

No se generará ningún dato en la Unión Europea (UE) o Noruega, ni se almacenará en un servidor en la UE o Noruega. Los datos se almacenarán únicamente en los servidores institucionales de nuestras instituciones asociadas en Sudáfrica, Tanzania y Etiopía, según lo exijan las directrices institucionales y nacionales. Para asegurar la protección de datos garantizamos que:

• Los datos extraídos del formulario de informe de casos de SeroSelectTB ingresados ​​y almacenados en servidores nacionales en Sudáfrica, Etiopía y Tanzania serán anónimos.
• Un algoritmo aleatorio unidireccional codificará automáticamente las filas de datos antes de que los datos se compartan con los investigadores del proyecto.
• Los datos no se pueden rastrear hasta la fuente/participante.
• La información de identificación personal está protegida y disponible solo para los servicios nacionales de salud en Sudáfrica, Etiopía y Tanzania según lo exigen las pautas nacionales.
• Los datos disponibles para el análisis (compartidos con los investigadores del proyecto) se proporcionarán p.ej. en hojas de cálculo de Excel sin los códigos únicos de participante.
• Los archivos de datos de Excel se destruirán después del análisis y la publicación de los resultados.

Subestudios:

SeroSelectTB también realizará biobancos de muestras de sangre para evaluar la precisión diagnóstica de firmas transcripcionales de sangre concisas en pacientes sintomáticos, como en uno de sus estudios auxiliares, RADIANT (https://www.sun.ac.za/english/faculty/healthsciences/Molecular_Biology_Human_Genetics /clinical_mycobacteriology_epidemiology/Pages/RADIANT.aspx).