Evaluatie van een snelle point-of-care serologische triagetest voor actieve tuberculose (SeroSelectTB)

Doel: Wereldwijd leven meer dan 15 miljoen mensen met actieve tuberculose. Hoewel de prevalentie van latente tuberculose erg hoog is, wordt in de meeste zwaar belaste landen alleen ziekte, en geen latente infectie, behandeld.

Een snelle triagetest voor de detectie van actieve tbc, waarmee symptomatische personen kunnen worden geïdentificeerd die bevestigend diagnostisch onderzoek nodig hebben, is een wereldwijde prioriteit voor tbc-bestrijding. Een snelle triagetest kan de belasting voor gezondheidsstelsels en patiënten drastisch verminderen, en diagnostische vertraging verminderen door verwijzing, bevestigende tests en tijdige start van een adequate behandeling te versnellen. Triage-tests, die gebruik kunnen maken van point-of-care rapid lateral flow (LF)-platforms, bieden een veelbelovend alternatief voor conventionele methoden voor tbc-diagnose (d.w.z. uitstrijkje microscopie en cultuur). Het gebrek aan nauwkeurige tbc-biomarkers heeft echter de ontwikkeling van serologische assays die voldoen aan de door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gedefinieerde criteria voor een triagetest, tot stilstand gebracht.

Als alternatief is in veel landen een snel moleculair diagnostisch hulpmiddel geïntroduceerd, maned Xpert en Xpert Ultra MTB/RIF, dat actieve tuberculose nauwkeurig detecteert, als vervanging voor microscopie en kweek van uitstrijkjes. Xpert/Ultra is echter niet geschikt voor gebruik in gezondheidsposten zonder elektriciteit of laboratoriumfaciliteiten, waar de meeste patiënten aanwezig zijn. Bovendien is de betaalbaarheid van opschaling Xpert een punt van zorg in landen met een hoge TB-last, waar het 20-80% van de nationale TB-budgetten zou kunnen verbruiken.

Om de opkomst en verspreiding van antibioticaresistente tbc op een kosteneffectieve manier te beheersen, is er daarom dringend behoefte aan een snelle, goedkope triagetest die actieve tbc op het niveau van gezondheidsposten kan detecteren en de doorverwijzing naar faciliteiten die moleculaire diagnostiek ondersteunen, kan versnellen. Een ideale kosteneffectieve triagetest zou net zo gevoelig moeten zijn als Xpert en minder dan $ 5 kosten om de totale diagnostische kosten met 30-40% te verminderen, waardoor nationale tbc-programma's mogelijk $ 36 miljoen per jaar kunnen besparen.

Het verwachte resultaat van dit project, de implementatie van een triagetest die actieve tbc tegen lage diagnostische kosten zal opsporen en personen met tbc-indicatieve symptomen snel naar gecentraliseerde zorginstellingen zal brengen, zal gunstig zijn, ongeacht de leeftijd en het geslacht van de patiënten. Bovendien is SeroSelectTB gevoelig bij volwassenen met een co-infectie met tbc/hiv.

Het primaire doel van veldonderzoek is het evalueren van de diagnostische vertraging, gemeten als de tijd tussen de tbc-diagnose en de start van de tbc-behandeling tussen twee groepen patiënten: degenen die werden gescreend met de SeroSelectTB-triagetest in vergelijking met patiënten die de standaardzorg kregen.

Personen met reactieve SeroSelectTB-testresultaten worden doorverwezen voor bevestigende Xpert-testen en -behandeling op dezelfde dag.

Secundaire doelstellingen zijn:

• Om de prestaties van SeroSelectTB in veldomstandigheden te beschrijven, inclusief sensitiviteit en specificiteit, positieve en negatieve voorspellende waarden in de onderzoekspopulaties.
• Verzamel bloed- en speekselmonsters van alle instemmende deelnemers en creëer nationale biobanken, die de uitwisseling van biologische monsters en het delen met derden voor toekomstig onderzoek zal vergemakkelijken.
• Beoordeel de toegevoegde waarde van het gebruik van SeroSelectTB in gezondheidszorgsystemen in Zuid-Afrika, Tanzania en Ethiopië door middel van een kosteneffectiviteitsevaluatie en informeer internationale en nationale belanghebbenden bij tbc-preventieprogramma's.

Onderzoeksopzet: Dit is een interventioneel, multicentrisch, gerandomiseerd, gecontroleerd veldonderzoek met twee parallelle groepen, uitgevoerd in drie landen: de Zuid-Afrikaanse Republiek, de Verenigde Republiek Tanzania en de Republiek Ethiopië.

In de interventionele arm worden deelnemers gescreend met behulp van de SeroSelectTB snelle triagetest en in het geval van positieve SeroSelectTB-testresultaten worden ze doorverwezen naar tbc-bevestigingsdiagnostiek in het verwijzingscentrum waar de tbc-diagnose wordt bevestigd door Xpert/Ultra moleculaire diagnostiek. In de zorgarm krijgen patiënten de gebruikelijke tbc-diagnostiek: microbiologie (cultuurbevestigde diagnostiek) en/of microscopie (sputumuitstrijkje-gebaseerde diagnostiek).

Bij opname worden deelnemers geblindeerd voor welke diagnostische arm ze worden gerandomiseerd: SeroSelectTB of zorgarm. Gezondheidswerkers die de diagnostische test uitvoeren, worden niet geblindeerd, aangezien het onbereikbaar is om te verbergen of ze een microscopie/cultuurgebaseerde diagnostiek of een draagbare SeroSelectTB-test uitvoeren. Laboranten van Lateral Flow Laboratories, Zuid-Afrika, en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM), Nederland zullen blind zijn voor de toewijzing van patiënten bij het uitvoeren van kwaliteitscontroleanalyses.

Wervingsstrategie en retentie: Er zijn een informatiebrochure en een boekje opgesteld over 'mythen en feiten' over respectievelijk tbc-diagnostiek en de klinische proef, en vertaald uit het Engels in het Kiswahili, Amhaars, isiXhosa en Afrikaans. Deze informatie zal ter goedkeuring worden voorgelegd aan ethische commissies en worden gebruikt voor openbare verspreiding als instrument voor betrokkenheid van de gemeenschap en aan elke deelnemer aan het onderzoek worden gegeven.

Zorginstellingen en klinische centra die betrokken zijn bij dit onderzoek hebben toegang tot meer dan 7.000 vermoedelijke tbc-gevallen per jaar, wat zorgt voor een populatie die groot genoeg is om patiënten met actieve longtuberculose te identificeren.

Lost to follow-up zal tot een minimum worden beperkt door de gemeenschap vooraf te betrekken via ons geplande plan voor gemeenschapsbetrokkenheid, door follow-up-interviews te houden met patiënten die tbc-behandeling ondergaan (DOT's - direct geobserveerde therapie - patiënten zullen worden gevolgd door gegevensverzameling over hun behandeling) en/of het afleggen van huisbezoeken.

Selectie van de wervingslocatie: Zorginstellingen en -centra werden geselecteerd op basis van gerapporteerde hoge tbc-last en eerdere ervaring met klinische en veldtbc-onderzoeken. Jaarlijks wordt meer dan het dubbele van bevestigde tbc-gevallen gerapporteerd in de geselecteerde sites, waardoor rekrutering van het benodigde aantal gevallen (N=123) over een periode van twee jaar haalbaar is.

Studieveiligheid: Deze studie bevat geen experimentele interventie die de zorg voor patiënten zal beïnvloeden. Het verzamelen van biologische monsters zal in overeenstemming zijn met de WHO-richtlijnen voor bloedafname voor onderzoeksdoeleinden.

Onderzoeksmonitoring en gegevensbeheer: Een schriftelijke contractuele overeenkomst ('Consortiumovereenkomst') zal worden ondertekend door de consortiumpartners, en specifieke klinische proefovereenkomsten zullen worden ondertekend door het Noorse Instituut voor Volksgezondheid (NIPH) en klinische proefcentra: Stellenbosch University, Zuid-Afrikaanse Republiek, Kilimanjaro Christian Medical University College, Verenigde Republiek Tanzania, en Armauer Hansen Research Institute, Republiek Ethiopië, voordat de studie start. Een hoofdonderzoeker (PI) in het proefcentrum zal verantwoordelijk zijn voor het bereiken van mijlpalen, het informeren van de leiders van het werkpakket (WP) en de stuurgroep van het consortium (SC) over de voortgang, en het bijhouden van de boekhouding zoals gedefinieerd in de projectrichtlijnen.

On-site en in-house monitoring van onderzoeksgegevens en naleving van het protocol zullen worden uitgevoerd volgens het onderzoeksanalyseprotocol, schriftelijke studieplannen en standaardwerkprocedures (SOP's). Een onafhankelijke Data Monitoring Committee (DMC) bestaande uit hoofdonderzoekers (PI's) van de studielocatie, personen met relevante expertise (bijv. gegevensbeheer en/of klinische achtergrond), en een statisticus van NIPH rapporteert rechtstreeks aan de SC. De rol van DMC is het bewaken van gegevensverzameling, gegevensintegriteit en projecttijdlijnen met betrekking tot gegevensverzameling. Daarnaast zal de Field Evaluation Trial Committee (FETC), gevormd door lokale gezondheidswerkers en clinici, verantwoordelijk zijn voor de veiligheid en integriteit van de patiënten op de proeflocaties. De FETC zal nauw samenwerken met DMC en rapporteren aan de SC.

Er zal een op risico's gebaseerde benadering van monitoring worden gebruikt. Er zal een beveiligd cloudsysteem worden gebruikt om gescreende deelnemers te registreren, te randomiseren en toe te wijzen aan een proefarm. Gegevensbeheer, inclusief ontwerp en onderhoud van cloudsystemen, opschonen van gegevens, maken van lijsten voor interne monitoring, ontwikkelen van randomisatieschema's, voortgangsrapporten, ontwikkeling van statistisch analyseplan, tabellen, figuren en presentaties, en evaluatie van primaire en secundaire eindpunten, zal worden gecontroleerd door DMC en FETC.

De studiesponsor zal de database hosten en toezicht houden op werving, protocolnaleving, studiegedrag, correctheid en integriteit van de gegevens. Monitoring (ter plaatse en op afstand) en gegevensbeheer zullen in handen zijn van DMC en FETC.

Er worden geen gegevens gegenereerd in de Europese Unie (EU) of Noorwegen, of opgeslagen op een server in de EU of Noorwegen. Gegevens worden uitsluitend opgeslagen op de institutionele servers van onze partnerinstellingen in Zuid-Afrika, Tanzania en Ethiopië, zoals vereist door institutionele en nationale richtlijnen. Om gegevensbescherming te garanderen, garanderen we dat:

• Gegevens uit het SeroSelectTB-casusrapportformulier dat is ingevoerd en opgeslagen op nationale servers in Zuid-Afrika, Ethiopië en Tanzania, worden geanonimiseerd.
• Een willekeurig algoritme in één richting zal gegevensrijen automatisch door elkaar halen voordat gegevens worden gedeeld met de projectonderzoekers.
• Gegevens zijn niet te herleiden tot de bron/deelnemer.
• Persoonlijke identificatiegegevens zijn beschermd en alleen beschikbaar voor de nationale gezondheidsdiensten in Zuid-Afrika, Ethiopië en Tanzania, zoals vereist door de nationale richtlijnen.
• Gegevens die beschikbaar worden gesteld voor analyse (gedeeld met projectonderzoekers) worden f.ex. op Excel-spreadsheets zonder de unieke deelnemerscodes.
• De Excel-gegevensbestanden worden na analyse en publicatie van de resultaten vernietigd.

Deelstudies:

SeroSelectTB zal ook bloedspecimens biobanken om de diagnostische nauwkeurigheid van beknopte bloedtranscriptiehandtekeningen bij symptomatische patiënten te evalueren, zoals in een van zijn aanvullende studies, RADIANT (https://www.sun.ac.za/english/faculty/healthsciences/Molecular_Biology_Human_Genetics /clinical_mycobacteriology_epidemiology/Pages/RADIANT.aspx).